Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Takrolimus, substancja czynna produktu leczniczego Dailiport, jest metabolizowany ogólnoustrojowo przez izoenzym wątrobowy CYP3A4. Metabolizm takrolimusu zachodzi również w ścianie jelita przy udziale tego samego izoenzymu. Stosowanie substancji hamujących lub pobudzających aktywność CYP3A4 może istotnie wpływać na stężenie takrolimusu we krwi, odpowiednio zwiększając lub zmniejszając jego stężenie¹.

W przypadku jednoczesnego stosowania substancji modyfikujących aktywność CYP3A4, zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi, ocenę odstępu QT w badaniu EKG, kontrolę czynności nerek oraz obserwację w kierunku potencjalnych działań niepożądanych. W razie konieczności należy odpowiednio dostosować dawkę takrolimusu w celu utrzymania optymalnej ekspozycji na lek².

Inhibitory CYP3A4 zwiększające stężenie takrolimusu we krwi

Badania kliniczne wykazały, że określone substancje mogą istotnie zwiększać stężenie takrolimusu we krwi, głównie poprzez zwiększenie jego biodostępności na skutek hamowania metabolizmu w przewodzie pokarmowym. Wpływ na klirens wątrobowy jest mniej znaczący³.

Do najsilniejszych inhibitorów CYP3A4 wywołujących klinicznie istotne interakcje z takrolimusem należą:

• Leki przeciwgrzybicze: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, worykonazol, izawukonazol
• Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna
• Inhibitory proteazy HIV: rytonawir, nelfinawir, sakwinawir
• Inhibitory proteazy HCV: telaprewir, boceprewir, kombinacja ombitaswiru i parytaprewiru z rytonawirem (z lub bez dazabuwiru)
• Inne: letermowir (przeciwwirusowy lek na CMV), kobicystat, inhibitory kinazy tyrozynowej (nilotynib, imatynib)⁴

Mniej nasilone interakcje, ale nadal klinicznie istotne, obserwowano przy stosowaniu następujących leków:

• Klotrimazol, klarytromycyna, josamycyna
• Leki z grupy antagonistów wapnia: nifedypina, nikardypina, diltiazem, werapamil
• Inne: amiodaron, danazol, etynyloestradiol, omeprazol, nefazodon
• Preparaty ziołowe zawierające ekstrakt z cytryńca chińskiego (Schisandra sphenanthera)⁵

Badania in vitro wskazują, że następujące substancje mogą potencjalnie hamować metabolizm takrolimusu: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina, mefenytoina, mikonazol, midazolam, nilwadypina, noretysteron, chinidyna, tamoksyfen, triacetylooleandomycyna⁶.

Szczególną uwagę należy zwrócić na sok grejpfrutowy, który zwiększa stężenie takrolimusu we krwi, dlatego należy unikać jego spożywania podczas terapii takrolimusem⁷.

Lanzoprazol i cyklosporyna mogą również zwiększać stężenie takrolimusu w pełnej krwi poprzez hamowanie jego metabolizmu przez CYP3A4⁸.

Kannabidiol, jako inhibitor glikoproteiny P (P-gp), może powodować zwiększone stężenie takrolimusu we krwi. Mechanizm polega na hamowaniu jelitowej glikoproteiny P, co prowadzi do zwiększonej biodostępności takrolimusu. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków należy zachować ostrożność, monitorować stężenia maksymalne takrolimusu i w razie potrzeby dostosować dawkę⁹.

Inne interakcje zwiększające stężenie takrolimusu

Takrolimus w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, co może prowadzić do interakcji z innymi substancjami o dużym powinowactwie do białek, takimi jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), doustne leki przeciwzakrzepowe czy doustne leki przeciwcukrzycowe¹⁰.

Zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus może również nastąpić przy jednoczesnym stosowaniu:

• Leków prokinetycznych: metoklopramid, cyzapryd
• Cymetydyny
• Leków zawierających wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu¹¹

Induktory CYP3A4 zmniejszające stężenie takrolimusu we krwi

Badania kliniczne wykazały, że określone substancje mogą zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Do najsilniejszych induktorów CYP3A4 wywołujących klinicznie istotne interakcje należą:

• Ryfampicyna
• Fenytoina
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)¹²

Jednoczesne stosowanie powyższych substancji często wymaga zwiększenia dawek takrolimusu u większości pacjentów.

Istotne klinicznie interakcje obserwowano również z fenobarbitalem¹³.

Kortykosteroidy w dawkach podtrzymujących mogą zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Natomiast duże dawki prednizolonu lub metyloprednizolonu, stosowane w leczeniu ostrego odrzucania przeszczepu, mogą zarówno zwiększać, jak i zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi¹⁴.

Inne leki mogące zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi to karbamazepina, metamizol i izoniazyd¹⁵.

Szczególną uwagę należy zwrócić na metamizol, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4. Jednoczesne stosowanie metamizolu i takrolimusu może prowadzić do zmniejszenia stężenia takrolimusu w osoczu i ograniczenia jego skuteczności klinicznej. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania tych leków oraz monitorowanie odpowiedzi klinicznej i/lub stężenia takrolimusu¹⁶.

Flukloksacylina, jako słaby induktor CYP3A4, może zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi, zwiększając ryzyko odrzucania przeszczepu. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy monitorować stężenia takrolimusu i w razie potrzeby zwiększyć dawkę, a także ściśle kontrolować czynność przeszczepu¹⁷.

Wpływ takrolimusu na metabolizm innych produktów leczniczych

Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4, co oznacza, że może wpływać na metabolizm innych leków metabolizowanych przez ten izoenzym¹⁸.

Jednoczesne podawanie takrolimusu z cyklosporyną wydłuża okres półtrwania cyklosporyny. Ponadto może wystąpić synergistyczne działanie nefrotoksyczne. Z tych powodów nie zaleca się podawania cyklosporyny w skojarzeniu z takrolimusem. Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę¹⁹.

Wykazano, że takrolimus może zwiększać stężenie fenytoiny we krwi²⁰.

Takrolimus może zmniejszać klirens hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających steroidy, zwiększając narażenie na hormony. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność przy podejmowaniu decyzji o wyborze metody antykoncepcji u pacjentek stosujących takrolimus²¹.

Interakcje takrolimusu ze statynami są słabo poznane. Dostępne dane kliniczne sugerują, że farmakokinetyka statyn pozostaje w znacznym stopniu niezmieniona podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu²².

W badaniach na zwierzętach wykazano, że takrolimus może zmniejszać klirens i wydłużać okres półtrwania fenobarbitalu i fenazonu²³.

Interakcje z kwasem mykofenolowym

Należy zachować ostrożność w przypadku zamiany cyklosporyny na takrolimus u pacjentów przyjmujących kwas mykofenolowy. Cyklosporyna zaburza krążenie jelitowo-wątrobowe kwasu mykofenolowego, natomiast takrolimus nie wykazuje tego działania. Zmiana leczenia może spowodować zmiany w ekspozycji na kwas mykofenolowy. Leki wpływające na cykl jelitowo-wątrobowy kwasu mykofenolowego mogą zmniejszać jego stężenie w osoczu i skuteczność. W przypadku zamiany cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie, wskazane może być monitorowanie stężenia kwasu mykofenolowego²⁴.

Interakcje wywołujące działania niepożądane

Jednoczesne stosowanie takrolimusu z produktami leczniczymi o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym może nasilać te działania niepożądane. Do takich leków należą:

• Aminoglikozydy
• Inhibitory gyrazy
• Wankomycyna
• Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)
• NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne)
• Gancyklowir
• Acyklowir²⁵

Szczególnie nasilone działanie nefrotoksyczne obserwowano po jednoczesnym podaniu amfoterycyny B lub ibuprofenu z takrolimusem²⁶.

Ponieważ leczenie takrolimusem może prowadzić do hiperkaliemii lub nasilać istniejącą hiperkaliemię, należy unikać podawania:

• Dużych dawek potasu
• Leków moczopędnych oszczędzających potas (np. amiloryd, triamteren, spironolakton)
• Innych leków zwiększających stężenie potasu w surowicy, jak trimetoprym i kotrimoksazol²⁷

Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu z wymienionymi lekami.

Interakcje ze szczepionkami

Leki immunosupresyjne, w tym takrolimus, mogą zmniejszać skuteczność szczepień. Szczepienia wykonywane podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej efektywne niż u osób z prawidłową odpornością. Należy unikać podawania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje u pacjentów leczonych takrolimusem²⁸.

Interakcje takrolimusu z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas terapii takrolimusem wymaga szczególnej ostrożności. Alkohol może wpływać na metabolizm takrolimusu poprzez oddziaływanie na aktywność enzymów wątrobowych, w tym CYP3A4. Może to prowadzić do nieprzewidywalnych zmian w stężeniu leku we krwi.

Ponadto, zarówno takrolimus, jak i alkohol mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne. Jednoczesne stosowanie może nasilać ryzyko uszkodzenia wątroby. Długotrwałe spożywanie alkoholu może prowadzić do indukcji enzymów CYP3A4, co skutkuje zmniejszeniem stężenia takrolimusu we krwi i potencjalnie zwiększonym ryzykiem odrzucenia przeszczepu.

Alkohol może również nasilać niektóre działania niepożądane takrolimusu, takie jak neurotoksyczność, objawiającą się drżeniem, bólami głowy, zaburzeniami czucia i świadomości.

Ze względu na złożone interakcje i potencjalne zagrożenia, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia takrolimusem. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwych konsekwencjach jednoczesnego stosowania alkoholu i takrolimusu.

Tabela interakcji takrolimusu z innymi substancjami