Właściwości farmakodynamiczne leku Dailiport

Dailiport (takrolimus) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, podgrupy inhibitorów kalcyneuryny. Kod ATC tego leku to L04AD02. Preparat jest dostępny w formie kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg oraz 5 mg, zawierających takrolimus jednowodny.¹

Mechanizm działania

Na poziomie molekularnym działanie takrolimusu opiera się na wiązaniu z białkiem cytozolu (FKBP12), które jest odpowiedzialne za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Powstały kompleks FKBP12-takrolimus wykazuje działanie swoiste i kompetycyjne wobec kalcyneuryny, hamując jej aktywność. Skutkuje to zależnym od wapnia hamowaniem szlaków przewodzenia sygnałów w komórkach T, co zapobiega transkrypcji określonej grupy genów dla limfokin.²

Działanie farmakodynamiczne

Takrolimus charakteryzuje się silnym działaniem immunosupresyjnym, co zostało potwierdzone w badaniach zarówno in vitro, jak i in vivo. Jego działanie polega przede wszystkim na hamowaniu wytwarzania cytotoksycznych limfocytów, które są głównie odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu. Dodatkowo takrolimus hamuje aktywację komórek T oraz proliferację komórek B zależną od pomocniczych komórek T. Wpływa również na ograniczenie wytwarzania limfokin (takich jak interleukina-2, -3 i γ-interferon) oraz ekspresję receptora dla interleukiny-2.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wyniki badań klinicznych z takrolimusem podawanym raz na dobę

Przeprowadzono szereg badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu do preparatów o natychmiastowym uwalnianiu w różnych wskazaniach związanych z przeszczepianiem narządów.⁴

Przeszczepienie wątroby

W badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu oraz takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu, podawanych w skojarzeniu z kortykosteroidami, wzięło udział 471 pacjentów po przeszczepieniu wątroby de novo. Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonych biopsją w ciągu pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wynosił 32,6% w grupie otrzymującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu (N=237) i 29,3% w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu (N=234). Różnica pomiędzy terapiami wynosiła 3,3% (95% przedział ufności [-5,7%, 12,3%]).⁵

Po roku współczynnik przeżywalności pacjentów w grupie otrzymującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu wynosił 89,2%, a w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu 90,8%. W grupie takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu zmarło 25 pacjentów (14 kobiet, 11 mężczyzn), natomiast w grupie takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu zmarło 24 pacjentów (5 kobiet, 19 mężczyzn). 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem wynosiło odpowiednio 85,3% i 85,6% dla takrolimusu o przedłużonym i natychmiastowym uwalnianiu.⁶

Przeszczepienie nerki

W badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu oraz takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu, obu w połączeniu z mykofenolanem mofetylu i kortykosteroidami, uczestniczyło 667 pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo. Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją w ciągu pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wynosił 18,6% w grupie otrzymującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu (N=331) i 14,9% w grupie leczonej takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu (N=336). Różnica pomiędzy terapiami wyniosła 3,8% (95% przedział ufności [-2,1%, 9,6%]).⁷

Po roku współczynnik przeżywalności pacjentów wynosił 96,9% w grupie otrzymującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu i 97,5% w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu. W grupie takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu zmarło 10 pacjentów (3 kobiety, 7 mężczyzn), a w grupie takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu 8 pacjentów (3 kobiety, 5 mężczyzn). 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem wyniosło 91,5% dla takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu i 92,8% dla takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu.⁸

Porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania różnych schematów leczenia

W kolejnym badaniu porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu, cyklosporyny i takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu. Wszystkie schematy stosowano w połączeniu z indukcją przeciwciałami monoklonalnymi (bazyliksymab), mykofenolanem mofetylu i kortykosteroidami u 638 pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo.⁹

Częstość niepowodzenia terapii po 12 miesiącach (określanego jako zgon, odrzucenie przeszczepu, potwierdzone biopsją ostre odrzucanie przeszczepu lub utrata pacjenta z obserwacji) wyniosła 14,0% u pacjentów otrzymujących takrolimus o przedłużonym uwalnianiu (N=214), 15,1% u pacjentów otrzymujących takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu (N=212) i 17,0% u pacjentów otrzymujących cyklosporynę (N=212). Różnica w leczeniu takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z cyklosporyną wynosiła -3,0% (95,2% przedział ufności [-9,9%, 4,0%]), a w leczeniu takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu w porównaniu z cyklosporyną wyniosła -1,9% (95,2% przedział ufności [-8,9%, 5,2%]).¹⁰

Po roku współczynnik przeżywalności pacjentów wyniósł 98,6% w grupie otrzymującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu, 95,7% w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu i 97,6% w grupie leczonej cyklosporyną. W grupie takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu zmarło 3 pacjentów (mężczyźni), w grupie takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu zmarło 10 pacjentów (3 kobiety, 7 mężczyzn), a w grupie cyklosporyny 6 pacjentów (3 kobiety, 3 mężczyzn). 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem wyniosło odpowiednio 96,7%, 92,9% i 95,7%.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu podawanego dwa razy na dobę

W prospektywnych badaniach takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu był oceniany w pierwotnej immunosupresji u 175 pacjentów po przeszczepieniu płuca, 475 pacjentów po przeszczepieniu trzustki i 630 pacjentów po przeszczepieniu jelita. Ogólny profil bezpieczeństwa takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu w tych badaniach był podobny do obserwowanego w dużych badaniach, w których lek ten był stosowany w immunosupresji pierwotnej po przeszczepieniu wątroby, nerki i serca.¹²

Przeszczepienie płuca

W wieloośrodkowym badaniu przeprowadzono analizę danych od 110 pacjentów przydzielonych losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej takrolimus lub grupy otrzymującej cyklosporynę. Takrolimus podawano początkowo w ciągłej infuzji dożylnej w dawce od 0,01 do 0,03 mg/kg mc./dobę, natomiast doustnie lek podawano w dawce od 0,05 do 0,3 mg/kg mc./dobę. W pierwszym roku po przeszczepieniu stwierdzono mniejszą częstość ostrych incydentów odrzucania przeszczepu u pacjentów leczonych takrolimusem w porównaniu z pacjentami leczonymi cyklosporyną (11,5% vs. 22,6%). Zaobserwowano również mniejszą częstość przewlekłego odrzucania przeszczepu w postaci zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików (2,86% vs. 8,57%). Współczynnik rocznego przeżycia wynosił 80,8% w grupie pacjentów leczonych takrolimusem i 83% w grupie otrzymującej cyklosporynę.¹³

W innym randomizowanym badaniu uczestniczyło 66 pacjentów otrzymujących takrolimus i 67 pacjentów leczonych cyklosporyną. Takrolimus podawano początkowo w ciągłej infuzji dożylnej w dawce 0,025 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby uzyskać docelowe stężenia minimalne od 10 do 20 ng/ml. Roczne przeżycie w grupie otrzymującej takrolimus wynosiło 83%, a w grupie otrzymującej cyklosporynę 71%, natomiast współczynnik dwuletniego przeżycia wynosił odpowiednio 76% i 66%. Liczba incydentów ostrego odrzucenia przeszczepu w przeliczeniu na 100 pacjentodni była mniejsza w grupie otrzymującej takrolimus (0,85 przypadku) niż w grupie otrzymującej cyklosporynę (1,09 przypadku).¹⁴

Zarostowe zapalenie oskrzelików rozwinęło się u 21,7% pacjentów w grupie leczonej takrolimusem w porównaniu z 38,0% pacjentów w grupie leczonej cyklosporyną (p=0,025). Istotnie większa liczba pacjentów leczonych cyklosporyną (n=13) wymagała zmiany leku na takrolimus w porównaniu z liczbą pacjentów leczonych takrolimusem, u których konieczna była zmiana leku na cyklosporynę (n=2, p=0,02).¹⁵

W dodatkowym badaniu prowadzonym w dwóch ośrodkach 26 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej takrolimus i 24 pacjentów do grupy otrzymującej cyklosporynę. Takrolimus podawano początkowo w ciągłej infuzji dożylnej w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce od 0,1 do 0,3 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby uzyskać docelowe stężenia minimalne od 12 do 15 ng/ml. Roczne przeżycie wynosiło 73,1% w grupie otrzymującej takrolimus i 79,2% w grupie otrzymującej cyklosporynę. Brak incydentów ostrego odrzucenia przeszczepu stwierdzano częściej u pacjentów leczonych takrolimusem po 6 miesiącach (57,7% vs. 45,8%) i po roku od przeszczepienia płuca (50% vs. 33,3%).¹⁶

We wszystkich trzech badaniach dotyczących przeszczepienia płuc wykazano podobne współczynniki przeżywalności. We wszystkich tych badaniach liczba epizodów ostrego odrzucenia przeszczepu była mniejsza u pacjentów leczonych takrolimusem, a w jednym badaniu stwierdzono znacząco mniejszą częstość zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików w grupie otrzymującej takrolimus.¹⁷

Przeszczepienie trzustki

W wieloośrodkowym badaniu z zastosowaniem takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu uczestniczyło 205 pacjentów poddanych zabiegowi równoczesnego przeszczepienia trzustki i nerki, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej takrolimus (n=103) lub cyklosporynę (n=102). Zgodnie z protokołem badania początkowa dawka doustna takrolimusu wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę, a następnie była dostosowywana tak, aby uzyskać docelowe stężenia minimalne od 8 do 15 ng/ml przed 5. dniem leczenia i od 5 do 10 ng/ml po 6 miesiącach.¹⁸

Przeżywalność trzustki po roku była istotnie większa u pacjentów leczonych takrolimusem (91,3%) w porównaniu z 74,5% w grupie otrzymującej cyklosporynę (p<0,0005), natomiast przeżywalność przeszczepionej nerki była podobna w obu grupach. Ogółem, u 34 pacjentów zmieniono lek z cyklosporyny na takrolimus, podczas gdy tylko 6 pacjentów leczonych takrolimusem wymagało innego leczenia.¹⁹

Przeszczepienie jelita

Dane kliniczne z jednego ośrodka dotyczące stosowania takrolimusu w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu jelita wykazały, że obliczone dla potrzeb ubezpieczeniowych współczynniki przeżywalności u 155 pacjentów (65 po przeszczepieniu jelita, 75 po przeszczepieniu jelita i wątroby oraz 25 po przeszczepieniu wielonarządowym) otrzymujących takrolimus i prednizon wynosiły 75% po roku, 54% po 5 latach i 42% po 10 latach.²⁰

We wczesnych latach leczenia dawka początkowa takrolimusu wynosiła 0,3 mg/kg mc./dobę. Wyniki uzyskiwane w ciągu 11 lat stale się poprawiały wraz z rosnącym doświadczeniem klinicznym. Do poprawy wyników leczenia w tym wskazaniu przyczyniły się nowe metody postępowania, takie jak techniki wczesnego wykrywania zakażeń wirusem Epsteina-Barra (EBV) i cytomegalii (CMV), augmentacja szpiku kostnego, uzupełniające stosowanie daklizumabu (antagonisty interleukiny-2), zastosowanie mniejszych dawek początkowych takrolimusu przy docelowych stężeniach minimalnych od 10 do 15 ng/ml, a ostatnio napromienianie przeszczepu alogenicznego.²¹