Interakcje leku
Cyclophosphamide Sandoz 100 mg/ml

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Cyklofosfamid jest substancją nieaktywną, która ulega metabolizmowi w wątrobie przy udziale izoenzymów układu cytochromu P450, głównie CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 i 3A4, przekształcając się w aktywne metabolity o działaniu cytotoksycznym. Jednoczesne stosowanie innych leków i substancji może w istotny sposób wpływać na farmakokinetykę i farmakodynamikę cyklofosfamidu, prowadząc do zmiany jego skuteczności terapeutycznej lub nasilenia działań toksycznych.¹

Zastosowanie terapii skojarzonej wymaga dokładnej analizy korzyści i ryzyka, biorąc pod uwagę możliwe interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne. Pacjenci otrzymujący cyklofosfamid w połączeniu z innymi lekami powinni być uważnie monitorowani pod kątem oznak działania toksycznego, umożliwiając szybką interwencję w razie potrzeby.²

Interakcje farmakokinetyczne wpływające na metabolizm cyklofosfamidu

Ze względu na konieczność bioaktywacji cyklofosfamidu w wątrobie, leki hamujące lub indukujące enzymy cytochromu P450 mogą znacząco wpływać na skuteczność i profil toksyczności leku. Wyróżniamy dwa główne typy interakcji farmakokinetycznych:

Substancje hamujące aktywację cyklofosfamidu

Poniższe leki mogą zmniejszać aktywację cyklofosfamidu, co potencjalnie obniża jego skuteczność terapeutyczną i może wymagać dostosowania dawki:³

• Aprepitant – lek przeciwwymiotny stosowany w chemioterapii⁴
• Bupropion – lek przeciwdepresyjny⁵
• Busulfan – w przypadku podania dużych dawek cyklofosfamidu przed upływem 24 godzin od podania dużych dawek busulfanu zaobserwowano zmniejszoną eliminację cyklofosfamidu i wydłużenie jego okresu półtrwania; odnotowano również zwiększenie częstości choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błon śluzowych⁶
• Cyprofloksacyna – antybiotyk, który podawany przed leczeniem cyklofosfamidem (szczególnie w protokołach kondycjonowania przed przeszczepieniem szpiku kostnego) może prowadzić do regresji choroby zasadniczej⁷
• Chloramfenikol – antybiotyk o szerokim spektrum działania⁸
• Azolowe leki przeciwgrzybicze (flukonazol, itrakonazol) – hamują aktywność enzymów cytochromu P450; odnotowano zwiększoną ilość toksycznych produktów degradacji cyklofosfamidu przy jednoczesnym stosowaniu z itrakonazolem⁹
• Inhibitory izoenzymów CYP2B6 i CYP3A4 (newirapina, rytonawir) – mogą zmniejszać skuteczność cyklofosfamidu¹⁰
• Prasugrel – lek przeciwpłytkowy¹¹
• Sulfonamidy (sulfadiazyna, sulfametoksazol, sulfapirydyna)¹²
• Tiotepa – podawana godzinę przed cyklofosfamidem w protokołach chemioterapii z dużymi dawkami powoduje silne hamowanie bioaktywacji cyklofosfamidu¹³
• Ondansetron – zgłaszano interakcje farmakokinetyczne pomiędzy ondansetronem i dużymi dawkami cyklofosfamidu, których wynikiem było zmniejszenie AUC (pole pod krzywą stężenia) dla cyklofosfamidu¹⁴
• Inhibitory izoenzymu CYP3A4 (grejpfrut) – jednoczesne stosowanie może zmniejszyć skuteczność lub zwiększyć toksyczność cyklofosfamidu¹⁵
• Induktory izoenzymu CYP3A4 (ryfampicyna, ziele dziurawca) – jednoczesne stosowanie może zmniejszyć skuteczność lub zwiększyć toksyczność cyklofosfamidu¹⁶

Substancje zwiększające stężenie cytotoksycznych metabolitów

Następujące leki mogą zwiększać stężenie cytotoksycznych metabolitów cyklofosfamidu, potencjalnie nasilając jego działania toksyczne:

• Allopurynol – zgłaszano nasilenie supresji szpiku kostnego¹⁷
• Azatiopryna – zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby)¹⁸
• Wodzian chloralu¹⁹
• Cymetydyna²⁰
• Disulfiram²¹
• Aldehyd glicerynowy²²
• Inhibitory proteaz – jednoczesne stosowanie może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów; u pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd (CDE) w połączeniu z inhibitorami proteaz częściej obserwowano zakażenia i neutropenię w porównaniu do stosowania NNRTI; odnotowano zwiększoną częstość zapalenia błon śluzowych podczas leczenia skojarzonego CDE i sakwinawirem²³
• Induktory enzymów wątrobowych i pozawątrobowych (np. ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca, benzodiazepiny, glikokortykosteroidy) – należy brać pod uwagę możliwość indukcji enzymów w przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania tych leków²⁴
• Dabrafenib²⁵

Interakcje farmakodynamiczne

Stosowanie cyklofosfamidu jednocześnie lub sekwencyjnie z lekami o podobnym profilu toksyczności może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych poprzez efekt addytywny lub synergistyczny.²⁶

Nasilenie hematotoksyczności i/lub immunosupresji

Następujące leki mogą nasilać hematotoksyczność i/lub immunosupresję cyklofosfamidu:

• Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) – mogą powodować leukopenię²⁷
• Natalizumab – przeciwciało monoklonalne stosowane w leczeniu stwardnienia rozsianego²⁸
• Paklitaksel – zgłaszano nasilenie hematotoksyczności po podaniu cyklofosfamidu po wlewie paklitakselu²⁹
• Tiazydowe leki moczopędne (np. hydrochlorotiazyd) – zgłaszano nasilenie supresji szpiku kostnego³⁰
• Zydowudyna – lek przeciwwirusowy³¹
• Klozapina – atypowy lek przeciwpsychotyczny³²

Nasilenie kardiotoksyczności

Zwiększone ryzyko kardiotoksyczności może występować przy jednoczesnym stosowaniu cyklofosfamidu z:

• Antracyklinami (np. doksorubicyna, epirubicyna)³³
• Mitomycyną³⁴
• Cytarabiną³⁵
• Pentostatyną³⁶
• Napromienianiem okolicy serca lub całego ciała w połączeniu ze stosowaniem dużych dawek cyklofosfamidu³⁷
• Trastuzumabem – przeciwciałem monoklonalnym stosowanym w leczeniu raka piersi³⁸

Nasilenie toksyczności płucnej

Zwiększone ryzyko toksycznego działania na płuca może wystąpić przy jednoczesnym stosowaniu cyklofosfamidu z:

• Amiodaronem – lek antyarytmiczny³⁹
• G-CSF, GM-CSF (czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów) – doniesienia wskazują na zwiększone ryzyko toksycznego działania na płuca u pacjentów otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię zawierającą cyklofosfamid w połączeniu z G-CSF lub GM-CSF⁴⁰

Nasilenie nefrotoksyczności

Zwiększone ryzyko uszkodzenia nerek może wystąpić przy jednoczesnym stosowaniu cyklofosfamidu z:

• Amfoterycyną B – lek przeciwgrzybiczy⁴¹
• Indometacyną – podczas jednoczesnego stosowania notowano ostre zatrucie wodne⁴²

Interakcje cyklofosfamidu z alkoholem

Interakcja cyklofosfamidu z alkoholem (etanolem) jest klinicznie istotna z kilku powodów:

• W badaniach na zwierzętach z nowotworami, którym podawano etanol i jednocześnie małe dawki cyklofosfamidu doustnie, zaobserwowano zmniejszone działanie przeciwnowotworowe leku⁴³
• U niektórych pacjentów alkohol może nasilić nudności i wymioty wywołane przez cyklofosfamid, co może prowadzić do pogorszenia tolerancji leczenia⁴⁴
• Sam produkt leczniczy Cyclophosphamide Sandoz zawiera etanol jako substancję pomocniczą, co jest szczególnie istotne u pacjentów poniżej 5 roku życia, u których lek jest przeciwwskazany ze względu na zawartość etanolu i glikolu propylenowego⁴⁵

Ze względu na potencjalne zmniejszenie skuteczności terapeutycznej cyklofosfamidu oraz nasilenie działań niepożądanych, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii tym lekiem.

Inne istotne interakcje

• Etanercept – u pacjentów z ziarniniakowatością Wegenera dodanie etanerceptu do standardowego leczenia zawierającego cyklofosfamid wiązało się z większą częstością występowania złośliwych guzów litych w innej lokalizacji niż na skórze⁴⁶
• Metronidazol – u pacjenta przyjmującego cyklofosfamid i metronidazol odnotowano ostrą encefalopatię; związek przyczynowy nie jest jasny; w badaniach na zwierzętach łączne podawanie cyklofosfamidu z metronidazolem wiązało się ze zwiększoną toksycznością cyklofosfamidu⁴⁷
• Tamoksyfen – jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych⁴⁸

Wpływ cyklofosfamidu na farmakokinetykę innych leków

Cyklofosfamid może wpływać na metabolizm i działanie innych leków:

• Bupropion – metabolizm cyklofosfamidu przez izoenzym CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu⁴⁹
• Kumaryny – u pacjentów przyjmujących warfarynę i cyklofosfamid zgłaszano zarówno nasilenie, jak i osłabienie działania warfaryny, co wymaga ścisłego monitorowania parametrów krzepnięcia⁵⁰
• Cyklosporyna – u pacjentów otrzymujących cyklofosfamid w połączeniu z cyklosporyną obserwowano zmniejszone stężenie cyklosporyny w surowicy krwi w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą cyklosporynę; może to zwiększyć ryzyko wystąpienia choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD)⁵¹
• Depolaryzujące środki zwiotczające mięśnie – cyklofosfamid powoduje znaczące i utrzymujące się zahamowanie aktywności cholinoesterazy; podczas jednoczesnego stosowania leków takich jak sukcynylocholina może wystąpić przedłużony bezdech jako wynik zmniejszonego stężenia pseudocholinoesterazy; należy poinformować anestezjologa, jeśli pacjent otrzymał cyklofosfamid w ciągu 10 dni przed znieczuleniem ogólnym⁵²
• Digoksyna, beta-acetylodigoksyna – zgłaszano osłabione wchłanianie digoksyny i beta-acetylodigoksyny z tabletek podawanych w czasie leczenia cytotoksycznego⁵³
• Szczepionki – ponieważ cyklofosfamid działa immunosupresyjnie, można spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi organizmu na szczepionki; stosowanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może wywołać poszczepienne zakażenia⁵⁴
• Werapamil – notowano zaburzenia wchłaniania w jelitach doustnie podawanego werapamilu⁵⁵
• Pochodne sulfonylomocznika – jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i pochodnych sulfonylomocznika może powodować zmniejszenie stężenia glukozy we krwi⁵⁶

Tabela interakcji cyklofosfamidu z innymi lekami

Powyższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje cyklofosfamidu z innymi lekami, wskazując ich mechanizm, poziom istotności klinicznej oraz zalecenia dotyczące postępowania. Ze względu na złożony profil interakcji i metabolizm cyklofosfamidu, w każdym przypadku terapii skojarzonej należy przeprowadzić indywidualną ocenę ryzyka i korzyści oraz zapewnić odpowiednie monitorowanie pacjenta.⁵⁷