Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Cyclophosphamide Sandoz

Lek Cyclophosphamide Sandoz wymaga szczególnej uwagi ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane. Stosowanie tego produktu leczniczego powinno odbywać się pod ścisłą kontrolą lekarza specjalisty, z zachowaniem odpowiednich środków ostrożności. Poniżej przedstawiono najważniejsze aspekty bezpiecznego stosowania tego leku.¹

Reakcje nadwrażliwości i nadwrażliwość krzyżowa

Podczas stosowania cyklofosfamidu obserwowano reakcje anafilaktyczne, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem. Istotnym aspektem jest możliwość wystąpienia nadwrażliwości krzyżowej na inne leki alkilujące, co należy uwzględnić w wywiadzie pacjenta przed wdrożeniem terapii.²

Mielosupresja i zahamowanie czynności układu immunologicznego

Leczenie cyklofosfamidem może prowadzić do zahamowania czynności szpiku kostnego, manifestującego się jako niedokrwistość, leukopenia, neutropenia oraz małopłytkowość. Działanie immunosupresyjne leku może skutkować ciężkimi, potencjalnie śmiertelnymi zakażeniami, sepsą i wstrząsem septycznym. W trakcie terapii raportowano zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe, pierwotniakowe i pasożytnicze, w tym zapalenie płuc.³

Należy uwzględnić możliwość reaktywacji utajonych zakażeń. Reaktywacje opisywano dla różnych patogenów: bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniaczych oraz pasożytniczych.⁴

Postępowanie w zakażeniach w trakcie leczenia

Zakażenia występujące podczas terapii cyklofosfamidem wymagają odpowiedniego leczenia. W przypadku gorączki neutropenicznej konieczne jest podawanie antybiotyków i/lub leków przeciwgrzybiczych. U wybranych pacjentów z neutropenią może być wskazana profilaktyka przeciwzakaźna (według oceny lekarza prowadzącego).⁵

Cyklofosfamid należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności lub całkowicie wykluczyć jego podanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności szpiku kostnego oraz u osób z ciężką immunosupresją.⁶

Monitorowanie parametrów hematologicznych

Pacjenci leczeni cyklofosfamidem wymagają ścisłej kontroli parametrów hematologicznych w trakcie całego leczenia. Ocena ta jest niezbędna przed każdym podaniem leku oraz regularnie w trakcie terapii. Częstsze kontrole mogą być konieczne, jeśli liczba leukocytów spadnie poniżej 3000 komórek/mikrolitr (komórek/mm³). Zaleca się dostosowanie dawki w zależności od stopnia mielosupresji.⁷

Jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne, cyklofosfamidu nie należy podawać pacjentom z liczbą leukocytów poniżej 2500 komórek/mikrolitr (komórek/mm³) i/lub liczbą płytek krwi poniżej 50 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm³).⁸

Należy pamiętać, że zmniejszenie liczby komórek krwi obwodowej i płytek krwi oraz czas potrzebny do powrotu do wartości prawidłowych mogą wzrastać wraz ze zwiększaniem dawki cyklofosfamidu.⁹

Najniższe wartości leukocytów i płytek krwi obserwuje się zazwyczaj w 1. i 2. tygodniu leczenia. Regeneracja szpiku kostnego następuje względnie szybko, a normalizacja parametrów krwi obwodowej pojawia się zwykle po około 20 dniach.¹⁰

U pacjentów z ciężkim zakażeniem, leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane lub należy rozważyć jego przerwanie lub zmniejszenie dawki.¹¹

Należy spodziewać się znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego, szczególnie u pacjentów leczonych wcześniej i/lub otrzymujących jednocześnie chemioterapię i/lub radioterapię.¹²

Toksyczność dotycząca dróg moczowych i nerek

Podczas leczenia cyklofosfamidem opisywano występowanie krwotocznego zapalenia pęcherza, zapalenia miedniczek nerkowych, zapalenia moczowodów i hematurii. Możliwe jest również rozwinięcie owrzodzenia i/lub martwicy pęcherza, zwłóknienia i zwężenia pęcherza oraz wtórnego nowotworu. Toksyczne działanie na układ moczowy może wymagać przerwania leczenia. Raportowano przypadki toksycznego działania na układ moczowy zakończone zgonem.¹³

Toksyczność urologiczna może wystąpić zarówno podczas krótkotrwałego, jak i długotrwałego stosowania cyklofosfamidu. Przypadki krwotocznego zapalenia pęcherza odnotowywano nawet po podaniu pojedynczych dawek leku. W przypadku zwłóknienia, krwawienia lub rozwoju wtórnej zmiany nowotworowej może być konieczne wykonanie cystektomii.¹⁴

Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia albo leczenie busulfanem może zwiększyć ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza wywołanego przez cyklofosfamid. Zapalenie pęcherza ma początkowo zwykle charakter niebakteryjny, choć może wystąpić wtórne zakażenie bakteryjne.¹⁵

Postępowanie w toksyczności urologicznej

Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykluczenie lub korekta wszelkich niedrożności dróg moczowych. Należy regularnie oceniać osad moczu pod kątem obecności krwinek czerwonych i innych oznak toksycznego działania na układ moczowy i/lub nerki.¹⁶

Odpowiednie leczenie mesną i/lub znaczne nawodnienie w celu wymuszenia diurezy może istotnie zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksycznego działania na pęcherz moczowy. Ważne jest, aby pacjenci opróżniali pęcherz w regularnych odstępach czasu. Hematuria ustępuje zwykle w ciągu kilku dni po zaprzestaniu stosowania cyklofosfamidu, ale może utrzymywać się dłużej. Ciężkie krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego wymaga zazwyczaj przerwania leczenia cyklofosfamidem.¹⁷

Stosowanie cyklofosfamidu wiązało się również z wystąpieniem nefrotoksyczności, w tym z martwicą kanalików nerkowych.¹⁸

W związku z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano występowanie hiponatremii powiązanej ze zwiększoną całkowitą objętością wody w organizmie, ostrego zatrucia wodnego oraz zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego). Notowano również przypadki śmiertelne.¹⁹

Kardiotoksyczność i stosowanie u pacjentów z chorobami serca

W trakcie leczenia cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia mięśnia sercowego oraz zapalenia mięśnia sercowego i osierdzia, którym może towarzyszyć znaczący wysięk z osierdzia i tamponada serca, prowadzące do ciężkiej zastoinowej niewydolności serca, czasem zakończonej zgonem. Badanie histopatologiczne wykazało przede wszystkim krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego. Obecność krwi w osierdziu stwierdzano wtórnie do krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego. Ostre działanie kardiotoksyczne odnotowano po podaniu pojedynczych dawek cyklofosfamidu wynoszących zaledwie 20 mg/kg m.c.²⁰

Po zastosowaniu schematów leczenia obejmujących cyklofosfamid zgłaszano występowanie arytmii nadkomorowych (w tym migotanie i trzepotanie przedsionków) oraz arytmii komorowych (włącznie ze znacznym wydłużeniem odstępu QT związanym z częstoskurczem komorowym) u pacjentów z innymi objawami kardiotoksyczności lub bez takich objawów.²¹

Ryzyko kardiotoksycznego działania cyklofosfamidu może zwiększyć się w następstwie podawania dużych dawek cyklofosfamidu, u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów poddawanych wcześniej napromienianiu okolicy serca i/lub u pacjentów otrzymujących wcześniej lub jednocześnie inne leki o działaniu kardiotoksycznym. Szczególna ostrożność jest konieczna u pacjentów z czynnikami ryzyka dla kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca.²²

Działanie toksyczne na płuca

W trakcie i po leczeniu cyklofosfamidem opisywano występowanie stanów zapalnych płuc i zwłóknienia płuc. Zgłaszano także występowanie choroby zarostowej żył płucnych i inne postacie toksycznego działania na płuca. Notowano przypadki toksycznego działania na pluca prowadzące do niewydolności oddechowej. Chociaż częstość związanych ze stosowaniem cyklofosfamidu działań toksycznych na płuca jest niewielka, to rokowania dla pacjentów, u których one wystąpią, są złe.²³

Opoźnione wystąpienie stanu zapalnego płuc (ponad 6 miesięcy od początku leczenia cyklofosfamidem) wydaje się być związane ze szczególnie dużą śmiertelnością. Stan zapalny płuc może rozwinąć się nawet po upływie lat po leczeniu cyklofosfamidem. Ostre działanie toksyczne na płuca opisano także po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu.²⁴

Wtórne nowotwory

Jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie cyklofosfamidem niesie ryzyko powstania wtórnych nowotworów i zmian je poprzedzających. Zwiększone jest ryzyko rozwoju raka dróg moczowych, a także ryzyko zmian mielodysplastycznych, częściowo postępujących do ostrych białaczek. Do innych nowotworów zgłaszanych po zastosowaniu cyklofosfamidu w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym należą chłoniak, rak tarczycy i mięsaki.²⁵

W niektórych przypadkach wtórne zmiany nowotworowe rozwinęły się kilka lat po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Obecność nowotworu stwierdzano także po ekspozycji w okresie życia płodowego.²⁶

Ryzyko raka pęcherza można znacząco zmniejszyć stosując profilaktykę krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego.²⁷

Choroba wenookluzyjna wątroby

Zgłaszano przypadki choroby wenookluzyjnej wątroby (VOLD, ang. Veno-occlusive liver disease) u pacjentów przyjmujących cyklofosfamid, głównie u pacjentów w schemacie leczenia cytoredukcyjnego w ramach przygotowań do przeszczepu szpiku kostnego w skojarzeniu z napromienianiem całego ciała, busulfanem lub innymi lekami. Po terapii cytoredukcyjnej objawy kliniczne rozwijają się zazwyczaj od 1 do 2 tygodni po przeszczepieniu i charakteryzują się nagłym zwiększeniem masy ciała, bolesnym powiększeniem wątroby, wodobrzuszem oraz hiperbilirubinemią i/lub żółtaczką.²⁸

Istnieją także doniesienia, że VOLD może rozwijać się stopniowo u pacjentów otrzymujących przez długi czas małe, immunosupresyjne dawki cyklofosfamidu. Jako powikłanie VOLD może rozwinąć się zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa. Zgłoszono przypadek śmiertelny w następstwie VOLD związanej z przyjmowaniem cyklofosfamidu.²⁹

Do czynników ryzyka predysponujących pacjenta do rozwoju VOLD należą:

• istniejące zaburzenia czynności wątroby
• wcześniejsza radioterapia brzucha
• niski stopień sprawności pacjenta

Istnieją doniesienia o zmniejszeniu częstości VOLD, jeśli zachowany jest odstęp co najmniej 24 godzin między ostatnim podaniem busulfanu a pierwszym podaniem cyklofosfamidu.³⁰

Genotoksyczność

Cyklofosfamid ma działanie genotoksyczne i mutagenne, zarówno w komórkach somatycznych, jak i w męskich i żeńskich komórkach rozrodczych. Dlatego w trakcie leczenia cyklofosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni spłodzić dziecka.³¹

Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia i przez 12 miesięcy od jego zakończenia. Mężczyźni nie powinni spłodzić dziecka w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy od jego zakończenia.³²

Dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów w okresie rozwoju pęcherzyków może spowodować zmniejszenie odsetka implantacji i żywych ciąż oraz zwiększone ryzyko wad wrodzonych. Należy to brać pod uwagę w przypadku planowania zapłodnienia lub zajścia w ciążę po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może wynosić ponad 12 miesięcy. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji.³³

Wpływ na płodność

Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Przed rozpoczęciem leczenia cyklofosfamidem należy poinformować kobiety i mężczyzn o możliwości kriokonserwacji oocytów i nasienia.³⁴

Zaburzenie procesu gojenia się ran

Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowy proces gojenia się ran.³⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Produkt leczniczy Cyclophosphamide Sandoz jest przeciwwskazany u pacjentów w wieku poniżej 5 lat. Lek zawiera zarówno etanol, jak i glikol propylenowy, które powodują toksyczność u pacjentów w wieku poniżej 5 lat w wyniku kumulacji tych substancji pomocniczych, ze względu na ograniczoną zdolność metaboliczną w tej grupie wiekowej (obie substancje pomocnicze konkurują o enzym dehydrogenazę alkoholową).³⁶