Właściwości farmakokinetyczne cyklofosfamidu

Cyklofosfamid jest podawany w postaci nieaktywnego proleku, który wymaga aktywacji metabolicznej w wątrobie, aby wywrzeć działanie terapeutyczne. Zrozumienie procesów farmakokinetycznych leku ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji terapii i minimalizacji działań niepożądanych.¹

Wchłanianie

Po podaniu pozajelitowym (dożylnym) cyklofosfamid charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem do krwiobiegu. Dostępność biologiczna leku po podaniu drogą parenteralną jest bardzo wysoka ze względu na bezpośrednie wprowadzenie substancji do układu krążenia.²

Dystrybucja

Cyklofosfamid charakteryzuje się stosunkowo niskim stopniem wiązania z białkami osocza – mniej niż 20% substancji czynnej wiąże się z białkami. Natomiast metabolity cyklofosfamidu wykazują większe powinowactwo do białek osocza, chociaż stopień wiązania nie przekracza 70%. Warto zauważyć, że dokładny stopień wiązania czynnych metabolitów z białkami osocza nie został jeszcze w pełni określony.³

Cyklofosfamid wykazuje zdolność do przenikania przez bariery biologiczne. Jest wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym, co wskazuje na jego zdolność przenikania przez barierę krew-mózg. Lek oraz jego metabolity przenikają również przez barierę łożyskową, co ma istotne znaczenie w kontekście stosowania u kobiet w ciąży. Ponadto, cyklofosfamid przenika do mleka kobiecego, co stanowi potencjalne ryzyko dla karmionego piersią niemowlęcia.⁴

Metabolizm

Cyklofosfamid jako prolek wymaga aktywacji metabolicznej, która zachodzi głównie w wątrobie. Proces aktywacji odbywa się w fazie I metabolizmu przy udziale enzymów układu cytochromu P450 (CYP). Główne aktywne metabolity powstające w tym procesie to 4-hydroksycyklofosfamid i aldofosfamid, który jest formą tautomeryczną 4-hydroksycyklofosfamidu.⁵

W bioaktywacji cyklofosfamidu uczestniczy kilka izoenzymów cytochromu P450:

• CYP2B6 – wykazuje największą aktywność 4-hydroksylazy i jest głównym enzymem odpowiedzialnym za bioaktywację leku
• CYP2A6 – uczestniczy w procesach hydroksylacji cyklofosfamidu
• CYP2C9 – bierze udział w procesach metabolicznych
• CYP2C19 – uczestniczy w metabolizmie cyklofosfamidu
• CYP3A4 – ma udział w przekształcaniu cyklofosfamidu

⁶

W procesach detoksykacji i zniesienia działania toksycznego cyklofosfamidu uczestniczą enzymy S-transferazy glutationu (GSTA1, GSTP1) oraz dehydrogenazy alkoholowej (ALDH1, ALDH3), które przekształcają aktywne metabolity w związki mniej toksyczne.⁷

Aktywne metabolity osiągają maksymalne stężenie w osoczu stosunkowo szybko – w ciągu 2 do 4 godzin od podania dożylnego lub doustnego. Po osiągnięciu stężenia maksymalnego następuje szybki spadek ich poziomu w osoczu.⁸

Wydalanie

Okres półtrwania cyklofosfamidu w osoczu wynosi około 4 do 8 godzin, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Należy zaznaczyć, że okres półtrwania czynnych metabolitów cyklofosfamidu nie został dotychczas precyzyjnie określony.⁹

Przy dożylnym podaniu dużych dawek cyklofosfamidu, stosowanych np. w ramach przygotowania do allogenicznego przeszczepienia szpiku kostnego, stężenie czystego cyklofosfamidu w osoczu zachowuje liniową kinetykę pierwszego rzędu. W porównaniu z konwencjonalnym leczeniem cyklofosfamidem, przy stosowaniu dużych dawek obserwuje się zwiększone stężenie nieczynnych metabolitów. Zjawisko to wskazuje na wysycenie układów enzymów odpowiedzialnych za aktywację leku, przy jednoczesnym zachowaniu funkcji szlaków metabolicznych prowadzących do powstania nieczynnych metabolitów.¹⁰

Podczas kilkudniowego cyklu leczenia z zastosowaniem dużych dawek cyklofosfamidu obserwuje się zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) dla związku macierzystego. Zjawisko to jest prawdopodobnie spowodowane autoindukcją aktywności metabolizmu mikrosomalnego – lek stymuluje enzymy odpowiedzialne za własny metabolizm.¹¹

Główną drogą eliminacji cyklofosfamidu i jego metabolitów z organizmu jest wydalanie przez nerki. Należy zwrócić szczególną uwagę na funkcję nerek podczas terapii cyklofosfamidem, gdyż ich upośledzenie może prowadzić do kumulacji leku i jego metabolitów, a w konsekwencji do nasilenia działań niepożądanych.¹²

Charakterystyka produktu leczniczego

Produkt leczniczy Cyclophosphamide Accord dostępny jest w dwóch mocach: 500 mg oraz 1000 mg, w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/do infuzji. Fiolka produktu o mocy 500 mg zawiera 534,5 mg cyklofosfamidu jednowodnego, co odpowiada 500 mg cyklofosfamidu bezwodnego. Z kolei fiolka o mocy 1000 mg zawiera 1069,0 mg cyklofosfamidu jednowodnego, co odpowiada 1000 mg cyklofosfamidu bezwodnego.¹³

Po rekonstytucji (rozpuszczeniu proszku), stężenie cyklofosfamidu bezwodnego w roztworze wynosi 20 mg/ml.¹⁴

Produkt ma postać białego liofilizowanego proszku lub może występować w formie zbrylenia.¹⁵