Działania niepożądane
Cyclophosphamide Accord 500 mg

Działania niepożądane cyklofosfamidu

Cyklofosfamid (Cyclophosphamide Accord) jest lekiem cytotoksycznym z grupy oksazafosforyn, szeroko stosowanym w onkologii i immunologii. Jak każdy lek o silnym działaniu, może powodować szereg działań niepożądanych, których znajomość jest kluczowa dla bezpiecznej terapii pacjentów. Działania niepożądane cyklofosfamidu mogą dotyczyć wielu układów i narządów, a ich częstość oraz nasilenie zależą od dawki, drogi podania oraz indywidualnych cech pacjenta. ¹

Częstości występowania działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych cyklofosfamidu definiuje się następująco:

• Bardzo często: ≥1/10 (występuje u co najmniej 1 na 10 pacjentów)
• Często: ≥1/100 do <1/10 (występuje u 1-10 na 100 pacjentów)
• Niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100 (występuje u 1-10 na 1000 pacjentów)
• Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000 (występuje u 1-10 na 10 000 pacjentów)
• Bardzo rzadko: <1/10 000 (występuje u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów)
• Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych

²

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęstszych działań niepożądanych cyklofosfamidu (występujących bardzo często, ≥1/10) należą:

• Łysienie – niemal uniwersalny objaw terapii cyklofosfamidem, szczególnie w wyższych dawkach
• Zapalenie pęcherza moczowego z mikrohematurią – wynik bezpośredniego działania toksycznych metabolitów leku na nabłonek pęcherza
• Gorączka – może być związana zarówno z działaniem leku, jak i ze współistniejącymi powikłaniami infekcyjnymi

³

Działania niepożądane w poszczególnych układach

Zaburzenia hematologiczne

Mielotoksyczność jest jednym z najpoważniejszych i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych cyklofosfamidu. Może manifestować się jako zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukopenia, neutropenia (często prowadząca do gorączki neutropenicznej), małopłytkowość i niedokrwistość. W rzadkich przypadkach może dojść do rozwoju poważnych powikłań, takich jak zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego czy zespół hemolityczno-mocznicowy. ⁴

Działania niepożądane w układzie moczowym

Szczególnie charakterystycznym działaniem niepożądanym cyklofosfamidu jest toksyczność względem układu moczowego. Metabolity cyklofosfamidu (głównie akroleina) wydalane przez nerki mogą powodować uszkodzenie nabłonka pęcherza moczowego, co prowadzi do rozwoju zapalenia pęcherza moczowego (często krwotocznego). Długotrwałe stosowanie leku zwiększa ryzyko włóknienia i stwardnienia pęcherza, a także rozwoju raka pęcherza moczowego w przyszłości. Ponadto może wystąpić nefrotoksyczność objawiająca się zaburzeniami czynności kanalików nerkowych, martwicą kanalików nerkowych i zwiększeniem stężenia kreatyniny we krwi. ⁵

Działania niepożądane w układzie rozrodczym

Cyklofosfamid wykazuje znaczący toksyczny wpływ na gonady, prowadząc do osłabienia spermatogenezy, azoospermii lub oligospermii u mężczyzn oraz zaburzeń owulacji, skąpych miesiączek, a nawet braku miesiączki u kobiet. Te zaburzenia mogą prowadzić do czasowej lub trwałej niepłodności. U kobiet w wieku rozrodczym może dojść do przedwczesnej niewydolności jajników. ⁶

Kardiotoksyczność

Toksyczność sercowo-naczyniowa cyklofosfamidu obejmuje kardiomiopatię, zapalenie mięśnia sercowego, różnego rodzaju arytmie (zarówno komorowe, jak i nadkomorowe), a w cięższych przypadkach niewydolność serca i wstrząs kardiogenny. Rzadziej mogą wystąpić: zawał mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia czy dławica piersiowa. ⁷

Działania niepożądane w układzie oddechowym

W układzie oddechowym cyklofosfamid może wywołać szereg powikłań, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), przewlekłe zwłóknienie płuc, obrzęk płuc, skurcz oskrzeli oraz zarostowe zapalenie oskrzelików. Rzadziej obserwuje się alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych czy chorobę zarostową żył płucnych. ⁸

Hepatotoksyczność

Cyklofosfamid może powodować różnego stopnia uszkodzenie wątroby, manifestujące się nieprawidłową czynnością wątroby, zapaleniem wątroby (w tym cholestatycznym), a w rzadkich przypadkach chorobą wenookluzyjną wątroby. Mogą wystąpić również: powiększenie wątroby i żółtaczka. ⁹

Działania niepożądane dotyczące skóry

Najbardziej charakterystycznym i częstym objawem dermatologicznym jest łysienie, które występuje u większości pacjentów. Rzadziej mogą wystąpić ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona czy toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Inne możliwe reakcje to: wysypka, zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa), pokrzywka czy odbarwienia skóry i paznokci. ¹⁰

Działania niepożądane w układzie pokarmowym

Zaburzenia żołądka i jelit obejmują zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, nudności, wymioty, biegunkę i zaparcia. Cięższe powikłania to krwotoczne zapalenie jelit, ostre zapalenie trzustki, zapalenie jelita grubego czy krwawienie z przewodu pokarmowego. ¹¹

Działania niepożądane neurologiczne

Neurotoksyczność cyklofosfamidu może manifestować się jako neuropatia obwodowa, polineuropatia, neuralgia, parestezje, zaburzenia smaku, a w cięższych przypadkach drgawki, zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii czy encefalopatia. ¹²

Działania niepożądane onkogenne

Długotrwałe stosowanie cyklofosfamidu wiąże się z podwyższonym ryzykiem rozwoju nowotworów wtórnych. Najczęściej raportowane są: ostra białaczka, zespół mielodysplastyczny, rak pęcherza moczowego, rak moczowodu, chłoniak nieziarniczy, mięsak, nowotwory nerki i tarczycy. Ryzyko karcynogenezy związane jest z kumulacyjną dawką leku oraz czasem trwania terapii. ¹³

Szczególne populacje pacjentów

Działania niepożądane u kobiet w ciąży

Cyklofosfamid wykazuje działanie teratogenne i embriotoksyczne. U kobiet w ciąży stosowanie leku może prowadzić do:

• Zgonu wewnątrzmacicznego płodu
• Wad rozwojowych płodu
• Opóźnienia wzrostu płodu
• Toksycznego wpływu na płód
• Porodu przedwczesnego

Ponadto istnieje ryzyko rozwinięcia się nowotworów u potomstwa w przyszłości. ¹⁴

Tabela działań niepożądanych

Strategie minimalizacji ryzyka działań niepożądanych

Profilaktyka powikłań układu moczowego

W celu zmniejszenia ryzyka toksyczności względem układu moczowego zaleca się:

• Stosowanie mesny (2-merkaptoetanosulfonianu sodu) jako środka ochronnego, wiążącego toksyczne metabolity cyklofosfamidu
• Odpowiednie nawodnienie pacjenta przed, w trakcie i po podaniu leku
• Częste opróżnianie pęcherza moczowego w celu skrócenia czasu kontaktu toksycznych metabolitów z nabłonkiem pęcherza
• Regularne monitorowanie parametrów funkcji nerek i badania moczu

¹⁵

Monitorowanie powikłań hematologicznych

Z uwagi na znaczącą mielosupresję konieczne jest:

• Regularne monitorowanie morfologii krwi z rozmazem przed każdym podaniem leku
• Dostosowanie dawki lub odroczenie cyklu leczenia w przypadku istotnej cytopenii
• Rozważenie stosowania czynników wzrostu (G-CSF) w przypadku neutropenii lub jako profilaktyki pierwotnej u pacjentów z wysokim ryzykiem gorączki neutropenicznej

¹⁶

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. ¹⁷

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. ¹⁸