Interakcje leku
Cyclophosphamide Accord 500 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Cyklofosfamid jest substancją nieaktywną farmakologicznie, która podlega metabolizmowi w wątrobie, głównie za pośrednictwem izoenzymów CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 i 3A4, co prowadzi do powstania dwóch aktywnych metabolitów. Jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu z innymi lekami lub terapiami, które mogą wpływać na jego metabolizm lub nasilać jego toksyczność, wymaga dokładnej indywidualnej oceny bilansu korzyści i ryzyka.¹

U pacjentów otrzymujących złożone leczenie z udziałem cyklofosfamidu należy prowadzić ścisłe monitorowanie objawów toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Warto również kontrolować oznaki zmniejszenia skuteczności terapeutycznej u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki mogące wpływać na aktywację cyklofosfamidu, co może wymagać dostosowania dawki.²

Interakcje wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu

Niektóre substancje mogą zmniejszać aktywację cyklofosfamidu, co potencjalnie może wpływać na jego skuteczność terapeutyczną. Do takich substancji należą:³

• Aprepitant – lek przeciwwymiotny
• Bupropion – antydepresant
• Busulfan – u pacjentów otrzymujących duże dawki cyklofosfamidu w czasie krótszym niż 24 godziny od podania dużych dawek busulfanu obserwowano zmniejszoną eliminację cyklofosfamidu i wydłużenie jego okresu półtrwania. Jednoczesne stosowanie tych leków wiązało się ze zwiększoną częstością choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błon śluzowych⁴
• Cyprofloksacyna – antybiotyk, który podawany przed leczeniem cyklofosfamidem (w ramach kondycjonowania przed przeszczepieniem szpiku kostnego) może spowodować regresję choroby zasadniczej⁵
• Chloramfenikol – antybiotyk
• Azolowe leki przeciwgrzybicze (flukonazol, itrakonazol) – hamują aktywność enzymów cytochromu P450. Jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu z itrakonazolem wiązało się ze zwiększoną ilością toksycznych produktów degradacji cyklofosfamidu⁶
• Inhibitory izoenzymów CYP2B6 i CYP3A4 (np. newirapina, rytonawir) – mogą zmniejszać skuteczność jednocześnie stosowanego cyklofosfamidu⁷
• Prasugrel – lek przeciwpłytkowy
• Sulfonamidy, np. sulfadiazyna, sulfametoksazol i sulfapirydyna – antybiotyki
• Tiotepa – podawana godzinę przed podaniem cyklofosfamidu w trakcie chemioterapii wysokodawkowej powoduje silne hamowanie bioaktywacji cyklofosfamidu⁸
• Ondansetron – istnieją doniesienia o interakcji farmakokinetycznej między ondansetronem a wysokimi dawkami cyklofosfamidu, prowadzącej do zmniejszenia AUC cyklofosfamidu⁹
• Grejpfrut (owoc lub sok), ryfampicyna, ziele dziurawca – inhibitory lub induktory izoenzymu CYP3A4 mogą zmniejszać skuteczność lub zwiększać toksyczność cyklofosfamidu¹⁰

Z drugiej strony, niektóre substancje mogą zwiększać stężenie cytotoksycznych metabolitów cyklofosfamidu, co obejmuje:¹¹

• Allopurynol – odnotowano nasilenie działania hamującego czynność szpiku kostnego¹²
• Azatiopryna – zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby)¹³
• Wodzian chloralu
• Cymetydyna
• Disulfiram
• Aldehyd glicerynowy
• Induktory aktywności wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np. enzymy cytochromu P450) – należy brać pod uwagę możliwość pobudzenia tych enzymów w przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania ich znanych induktorów, takich jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca, benzodiazepiny i glikokortykosteroidy¹⁴
• Inhibitory proteazy – jednoczesne stosowanie może zwiększać stężenie cytotoksycznych metabolitów. Wykazano, że u pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd zastosowanie inhibitorów proteazy częściej wiązało się z wystąpieniem zakażeń i neutropenii niż zastosowanie nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Podczas skojarzonego leczenia cyklofosfamidem i sakwinawirem odnotowano zwiększoną częstość zapalenia błon śluzowych¹⁵
• Dabrafenib – inhibitor kinazy

Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie

Jednoczesne lub sekwencyjne stosowanie cyklofosfamidu z innymi lekami o podobnym profilu toksyczności może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych. Występuje zjawisko sumowania się lub synergizmu toksycznego.¹⁶

Nasilona hematotoksyczność i zahamowanie czynności układu odpornościowego

Zwiększona hematotoksyczność i/lub zahamowanie czynności układu odpornościowego może wynikać z łącznego działania cyklofosfamidu z następującymi lekami:¹⁷

• Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) – mogą powodować leukopenię¹⁸
• Natalizumab – lek immunomodulujący
• Paklitaksel – nasiloną hematotoksyczność opisywano w przypadkach, gdy cyklofosfamid podawany był po infuzji z paklitakselem¹⁹
• Tiazydowe leki moczopędne (np. hydrochlorotiazyd) – odnotowano zwiększenie mielosupresji²⁰
• Zydowudyna – lek przeciwwirusowy
• Klozapina – lek przeciwpsychotyczny

Nasilona kardiotoksyczność

Zwiększona kardiotoksyczność może wynikać z łącznego działania cyklofosfamidu z takimi lekami, jak:²¹

• Antracykliny (doksorubicyna, epirubicyna)
• Mitomycyna
• Cytarabina
• Pentostatyna
• Napromienianie okolicy serca lub całego ciała w połączeniu ze stosowaniem dużych dawek cyklofosfamidu²²
• Trastuzumab – przeciwciało monoklonalne

Nasilona toksyczność płucna

Nasilone działanie toksyczne na płuca może wynikać z łącznego działania cyklofosfamidu z takimi lekami, jak:²³

• Amiodaron – lek antyarytmiczny
• G-CSF, GM-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów) – doniesienia wskazują na zwiększone ryzyko toksycznego działania na płuca u pacjentów otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię, w skład której wchodzi cyklofosfamid i G-CSF lub GM-CSF²⁴

Nasilona nefrotoksyczność

Zwiększona nefrotoksyczność może wynikać z łącznego działania cyklofosfamidu z takimi lekami, jak:²⁵

• Amfoterycyna B – lek przeciwgrzybiczy
• Indometacyna – podczas jednoczesnego stosowania z indometacyną odnotowano ostre zatrucie wodne²⁶

Inne istotne interakcje

• Alkohol: U zwierząt z nowotworem podawanie etanolu (alkoholu) powodowało osłabienie działania przeciwnowotworowego małych dawek doustnych cyklofosfamidu. U niektórych pacjentów alkohol może nasilić wymioty i nudności wywołane przez cyklofosfamid.²⁷
• Etanercept: U pacjentów z ziarniniakiem Wegenera dodanie etanerceptu do standardowej terapii, w tym cyklofosfamidem, wiązało się z częstszym występowaniem złośliwych zmian litych poza skórą.²⁸
• Metronidazol: U pacjenta otrzymującego cyklofosfamid i metronidazol opisywano ostrą encefalopatię. Związek przyczynowy nie został wyjaśniony. W badaniu na zwierzętach metronidazol zwiększał toksyczność jednocześnie stosowanego cyklofosfamidu.²⁹
• Tamoksyfen: Jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i chemioterapii może zwiększyć ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.³⁰

Wpływ cyklofosfamidu na farmakokinetykę i działanie innych leków

• Bupropion: Metabolizm cyklofosfamidu przez izoenzym CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu.³¹
• Kumaryny: U pacjentów otrzymujących warfarynę i cyklofosfamid odnotowano zarówno nasilenie, jak i osłabienie działania warfaryny.³²
• Cyklosporyna: U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid razem z cyklosporyną obserwowano mniejsze stężenie cyklosporyny w surowicy niż po podaniu samej cyklosporyny. Opisana interakcja może być wynikiem zwiększonej częstości występowania choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD).³³
• Depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie: Leczenie cyklofosfamidem powoduje znaczące i utrzymujące się zahamowanie aktywności cholinoesterazy. Podczas jednoczesnego stosowania depolaryzujących leków zwiotczających mięśnie (tj. sukcynylocholina, suksametonium) może wystąpić przedłużony bezdech jako wynik zmniejszonego stężenia pseudocholinoesterazy. Należy uprzedzić anestezjologa, jeśli pacjent otrzymał cyklofosfamid w ciągu 10 dni przed znieczuleniem ogólnym.³⁴
• Digoksyna, beta-acetylodigoksyna: Istnieją doniesienia o osłabionym wchłanianiu digoksyny i beta-acetylodigoksyny z tabletek podawanych w czasie leczenia cytotoksycznego.³⁵
• Szczepionki: Można oczekiwać, że immunosupresyjne działanie cyklofosfamidu osłabi odpowiedź organizmu na szczepionkę. Stosowanie żywych szczepionek może wywołać poszczepienne zakażenie.³⁶
• Werapamil: Odnotowano zaburzenia wchłaniania w jelitach doustnie podawanego werapamilu.³⁷
• Pochodne sulfonylomocznika: Jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i pochodnych sulfonylomocznika może powodować zmniejszenie stężenia glukozy we krwi.³⁸

Interakcje cyklofosfamidu z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas terapii cyklofosfamidem może prowadzić do dwóch głównych niekorzystnych efektów:³⁹

1. Zmniejszona skuteczność przeciwnowotworowa – badania na zwierzętach wykazały, że etanol może osłabiać działanie przeciwnowotworowe małych dawek doustnego cyklofosfamidu, prawdopodobnie poprzez wpływ na szlaki metaboliczne leku
2. Nasilenie działań niepożądanych – alkohol może znacząco nasilić nudności i wymioty wywoływane przez cyklofosfamid, pogarszając komfort pacjenta podczas terapii

Z uwagi na powyższe interakcje, zaleca się całkowitą abstynencję od alkoholu podczas terapii cyklofosfamidem oraz przez okres co najmniej 48-72 godzin po zakończeniu podawania leku. Szczególnie istotne jest to u pacjentów otrzymujących cyklofosfamid doustnie w małych dawkach, gdzie wpływ alkoholu na skuteczność przeciwnowotworową może być najbardziej znaczący.

Tabela interakcji cyklofosfamidu z innymi lekami