Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania cyklofosfamidu

Poniższe informacje stanowią szczegółowy przegląd specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Cyclophosphamide Accord. Znajomość tych zagadnień jest kluczowa dla zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta podczas terapii tym lekiem cytotoksycznym.¹

Reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwość krzyżowa

W związku z podawaniem cyklofosfamidu opisywano występowanie reakcji anafilaktycznych, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem. Należy również pamiętać o możliwości wystąpienia nadwrażliwości krzyżowej na inne leki alkilujące.²

Mielosupresja i zahamowanie czynności układu odpornościowego

Leczenie cyklofosfamidem może powodować zahamowanie czynności szpiku kostnego, prowadzące do niedokrwistości, leukopenii, neutropenii i małopłytkowości. Dodatkowo może występować znaczące zahamowanie odpowiedzi immunologicznej, co zwiększa ryzyko ciężkich, niekiedy śmiertelnych zakażeń, posocznicy i wstrząsu septycznego.³

Zakażenia związane z terapią cyklofosfamidem obejmują:

• Zapalenie płuc
• Inne zakażenia bakteryjne
• Zakażenia grzybicze
• Zakażenia wirusowe
• Zakażenia wywołane przez pierwotniaki i pasożyty

Istnieje ryzyko reaktywacji utajonych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniaczych i pasożytniczych.⁴

Postępowanie w przypadku zakażeń

Zakażenia występujące podczas leczenia cyklofosfamidem, w tym gorączka neutropeniczna, wymagają odpowiedniego leczenia. W określonych przypadkach neutropenii wskazane może być profilaktyczne stosowanie leków przeciw zakażeniom, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego. W razie wystąpienia gorączki neutropenicznej konieczne jest podawanie antybiotyków i/lub leków przeciwgrzybiczych.⁵

Należy zachować szczególną ostrożność rozważając jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu u pacjentów:

• Z ciężkimi zaburzeniami czynności szpiku
• Z ciężkim zahamowaniem czynności układu odpornościowego

Monitorowanie parametrów hematologicznych

Wszyscy pacjenci wymagają ścisłej kontroli parametrów hematologicznych w trakcie leczenia cyklofosfamidem. Kontrola ta powinna być przeprowadzana:

• Przed każdym podaniem produktu leczniczego
• Regularnie podczas całego okresu terapii

Częstsze kontrole są konieczne, jeśli liczba leukocytów zmniejszy się do wartości poniżej 3000 komórek/μl (komórek/mm³). Zaleca się dostosowanie dawki do stopnia mielosupresji.⁶

Ograniczenia w stosowaniu cyklofosfamidu

Jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne, cyklofosfamidu nie należy podawać pacjentom:

• Z liczbą leukocytów poniżej 2500 komórek/μl (komórek/mm³)
• I/lub liczbą płytek krwi poniżej 50 000 komórek/μl (komórek/mm³)

Stopień zmniejszenia liczby krwinek we krwi obwodowej i płytek krwi oraz czas powrotu do wartości prawidłowych zwykle zwiększają się wraz ze zwiększeniem dawki cyklofosfamidu.⁷

Najniższe wartości parametrów hematologicznych obserwuje się zwykle w pierwszym i drugim tygodniu leczenia. Szpik kostny stosunkowo szybko odzyskuje prawidłową funkcję, a liczba krwinek we krwi obwodowej normalizuje się zwykle po około 20 dniach.⁸

U pacjentów z ciężkim zakażeniem lub u których rozwija się ciężkie zakażenie, leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane lub może być konieczne jego przerwanie bądź zmniejszenie dawki.⁹

Należy spodziewać się znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego, szczególnie u pacjentów:

• Leczonych wcześniej chemioterapią i/lub radioterapią
• Otrzymujących jednocześnie chemioterapię i/lub radioterapię

Toksyczne działanie na drogi moczowe i nerki

Podczas leczenia cyklofosfamidem może wystąpić krwotoczne zapalenie pęcherza, zapalenie miedniczek nerkowych, zapalenie moczowodów i krwiomocz. Może także rozwinąć się owrzodzenie i/lub martwica pęcherza, zwłóknienie i zwężenie pęcherza oraz wtórne zmiany nowotworowe pęcherza. Toksyczne działanie na układ moczowy może wymagać przerwania leczenia. Opisywano przypadki toksycznego działania na układ moczowy zakończone zgonem.¹⁰

Zarówno krótko-, jak i długotrwałe stosowanie cyklofosfamidu może wywoływać działanie urotoksyczne. Opisywano przypadki krwotocznego zapalenia pęcherza po podaniu pojedynczych dawek cyklofosfamidu. W przypadku zwłóknienia, krwawień lub rozwoju wtórnej zmiany nowotworowej może być konieczna cystektomia.¹¹

Czynniki zwiększające ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza wywołanego przez cyklofosfamid:

• Wcześniejsza radioterapia
• Jednoczesna radioterapia
• Leczenie busulfanem

Zapalenie pęcherza początkowo ma zwykle charakter niebakteryjny, ale może wystąpić wtórne zakażenie bakteryjne.¹²

Postępowanie w przypadku toksycznego działania na układ moczowy

Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykluczenie lub korekta jakiejkolwiek przyczyny niedrożności dróg moczowych. Należy regularnie oceniać osad moczu w celu wykrycia krwinek czerwonych i innych oznak toksycznego działania na układ moczowy i nerki.¹³

Środki zmniejszające ryzyko toksycznego działania na układ moczowy:

• Odpowiednie leczenie mesną
• Znaczne nawodnienie w celu wymuszenia diurezy
• Zapewnienie regularnego opróżniania pęcherza przez pacjenta

Krwiomocz ustępuje zwykle w ciągu kilku dni po zaprzestaniu stosowania cyklofosfamidu, ale może utrzymywać się dłużej. Ciężkie krwotoczne zapalenie pęcherza zwykle wymaga przerwania leczenia cyklofosfamidem.¹⁴

Stosowanie cyklofosfamidu wiązało się również z wystąpieniem nefrotoksyczności, w tym z martwicą kanalików nerkowych. Zgłaszano występowanie hiponatremii związanej ze zwiększoną całkowitą objętością wody w organizmie, ostrego zatrucia wodnego oraz zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego). Notowano również przypadki zakończone zgonem.¹⁵

Kardiotoksyczność

W trakcie leczenia cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia mięśnia sercowego oraz zapalenia mięśnia sercowego i osierdzia, którym może towarzyszyć znaczący wysięk z osierdzia i tamponada serca, prowadzące do ciężkiej zastoinowej niewydolności serca, niekiedy zakończonej zgonem. Badanie histopatologiczne wykazało przede wszystkim krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego. Obecność krwi w osierdziu stwierdzano wtórnie do krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego.¹⁶

Ostre działanie kardiotoksyczne odnotowano po podaniu pojedynczych dawek cyklofosfamidu wynoszących zaledwie 20 mg/kg mc.¹⁷

Po zastosowaniu schematów leczenia obejmujących cyklofosfamid zgłaszano występowanie arytmii nadkomorowych (w tym migotanie i trzepotanie przedsionków) oraz arytmii komorowych (włącznie ze znacznym wydłużeniem odstępu QT związanym z częstoskurczem komorowym) u pacjentów z innymi objawami kardiotoksyczności lub bez takich objawów.¹⁸

Czynniki zwiększające ryzyko kardiotoksycznego działania cyklofosfamidu:

• Podawanie dużych dawek cyklofosfamidu
• Podeszły wiek pacjenta
• Wcześniejsze napromienianie okolicy serca
• Wcześniejsze lub jednoczesne stosowanie innych leków o działaniu kardiotoksycznym

Szczególna ostrożność jest konieczna u pacjentów z czynnikami ryzyka dla kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca.¹⁹

Działanie toksyczne na płuca

W trakcie i po leczeniu cyklofosfamidem opisywano występowanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. Zgłaszano także występowanie choroby wenookluzyjnej płuc i inne postacie toksycznego działania na płuca, w tym prowadzące do niewydolności oddechowej.²⁰

Chociaż częstość związanych ze stosowaniem cyklofosfamidu działań toksycznych na płuca jest niewielka, to rokowanie dla pacjentów, u których one wystąpią, jest niekorzystne. Późne wystąpienie nieinfekcyjnego zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia cyklofosfamidem) wiąże się ze szczególnie dużą śmiertelnością.²¹

Nieinfekcyjne zapalenie płuc może rozwinąć się nawet po upływie lat od leczenia cyklofosfamidem. Ostre działanie toksyczne na płuca opisano również po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu.²²

Wtórne nowotwory

Jak wszystkie terapie cytotoksyczne, leczenie cyklofosfamidem wiąże się z ryzykiem rozwoju wtórnych nowotworów i zmian je poprzedzających. Zwiększone jest ryzyko rozwoju raka dróg moczowych, a także ryzyko zmian mielodysplastycznych, częściowo postępujących do ostrej białaczki.²³

Inne nowotwory zgłaszane po zastosowaniu cyklofosfamidu w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym:

• Chłoniak
• Rak tarczycy
• Mięsaki

W niektórych przypadkach wtórne zmiany nowotworowe rozwinęły się kilka lat po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Obecność nowotworu stwierdzano także po ekspozycji w okresie życia płodowego.²⁴

Ryzyko raka pęcherza można znacząco zmniejszyć stosując profilaktykę krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego.²⁵

Choroba wenookluzyjna wątroby

U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid notowano chorobę wenookluzyjną wątroby (VOLD). Najważniejszym czynnikiem ryzyka VOLD jest cytoredukcja w okresie przygotowawczym do przeszczepienia szpiku, w połączeniu z napromieniowaniem całego ciała, busulfanem lub innymi lekami.²⁶

Po terapii cytoredukcyjnej objawy kliniczne rozwijają się zazwyczaj od 1 do 2 tygodni po przeszczepieniu i charakteryzują się:

• Nagłym zwiększeniem masy ciała
• Bolesnym powiększeniem wątroby
• Wodobrzuszem
• Hiperbilirubinemią i/lub żółtaczką

VOLD może rozwijać się również stopniowo u pacjentów otrzymujących przez długi czas małe immunosupresyjne dawki cyklofosfamidu. Powikłaniem VOLD może być zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa. Odnotowano przypadek spowodowanej działaniem cyklofosfamidu choroby wenookluzyjnej wątroby zakończonej zgonem.²⁷

Czynniki ryzyka predysponujące pacjenta do rozwoju VOLD:

• Istniejące zaburzenia czynności wątroby
• Wcześniejsza radioterapia brzucha
• Niski stopień sprawności pacjenta

Zgłaszano zmniejszenie częstości VOLD, jeśli zachowany jest odstęp co najmniej 24 godzin między ostatnim podaniem busulfanu a pierwszym podaniem cyklofosfamidu.²⁸

Genotoksyczność

Cyklofosfamid ma działanie genotoksyczne i mutagenne, zarówno w komórkach somatycznych, jak i w męskich i żeńskich komórkach rozrodczych. Dlatego w trakcie leczenia cyklofosfamidem:

• Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia i przez 12 miesięcy od jego zakończenia
• Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy od jego zakończenia

Dane z badań na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów w okresie rozwoju pęcherzyków może spowodować zmniejszenie odsetka implantacji i żywych ciąż oraz zwiększone ryzyko wad wrodzonych. Należy to uwzględnić przy planowaniu zapłodnienia lub ciąży po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem.²⁹

Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może wynosić ponad 12 miesięcy. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji.³⁰

Wpływ na płodność

Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować niepłodność u obu płci. Przed rozpoczęciem leczenia cyklofosfamidem należy poinformować mężczyzn o możliwości konserwacji nasienia.³¹

Zaburzenie gojenia się ran

Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe procesy gojenia się ran.³²

Środki ostrożności podczas stosowania cyklofosfamidu

Łysienie

Zgłaszano przypadki wypadania włosów, które mogą występować częściej podczas stosowania większych dawek cyklofosfamidu. Wypadanie włosów może prowadzić do wyłysienia. Można oczekiwać, że włosy zaczną odrastać po zakończeniu leczenia lub nawet w jego trakcie, jednak mogą mieć inną strukturę i kolor.³³

Nudności i wymioty

Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty. Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania leków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i łagodzenia nudności i wymiotów. Spożywanie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane działaniem cyklofosfamidu.³⁴

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące środków zapobiegających i łagodzących zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.³⁵

Podanie poza żyłę

Działanie cytostatyczne cyklofosfamidu rozpoczyna się po jego aktywacji, która zachodzi głównie w wątrobie. Dlatego ryzyko uszkodzenia tkanek po przypadkowym podaniu produktu leczniczego poza żyłę jest małe.³⁶

W razie niezamierzonego podania cyklofosfamidu poza żyłę należy:

1. Natychmiast przerwać infuzję
2. Odessać wynaczyniony roztwór cyklofosfamidu, stosując kaniulę umieszczoną w miejscu podania
3. Zastosować inne właściwe środki zaradcze
4. Przepłukać obszar roztworem soli fizjologicznej
5. Zapewnić odpoczynek dla kończyny

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza ciężkimi, zmniejszone wydalanie nerkowe może spowodować zwiększenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Konsekwencją może być zwiększona toksyczność, co należy uwzględnić podczas ustalania dawkowania u tych pacjentów.³⁷

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą wiązać się z osłabionym działaniem cyklofosfamidu. Może to wpływać na skuteczność leczenia produktem Cyclophosphamide Accord i należy brać to pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji reakcji pacjenta na wybraną dawkę.³⁸

Ze względu na porfirogenne działanie cyklofosfamidu należy zachować ostrożność u pacjentów z ostrą porfirią.³⁹

Stosowanie u pacjentów po usunięciu nadnerczy

U pacjentów z niewydolnością nadnerczy konieczne może być zastosowanie większej dawki glikokortykosteroidów w razie narażenia na stres związany z toksycznym działaniem cytostatyków, w tym cyklofosfamidu.⁴⁰

Stosowanie u pacjentów z cukrzycą

Ostrożność zalecana jest również u pacjentów z cukrzycą, gdyż cyklofosfamid może oddziaływać z insuliną i innymi lekami przeciwcukrzycowymi.⁴¹

Stosowanie u pacjentów po niedawno przebytej operacji

Zasadniczo cytostatyków (w tym cyklofosfamidu) nie należy stosować u pacjentów, u których od zabiegu chirurgicznego upłynęło mniej niż 10 dni.⁴²