Interakcje leku
Cyclaid 100 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Cyklosporyna, jako substancja aktywna produktu Cyclaid, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi. Mechanizmy tych interakcji są wieloczynnikowe, ale głównie związane z wpływem cyklosporyny na enzymy metabolizujące leki, zwłaszcza CYP3A4. Cyklosporyna jest również inhibitorem glikoproteiny P, transportera wielolekowego oraz białek transportujących aniony organiczne (OATP), co może prowadzić do zwiększenia stężenia osoczowego innych jednocześnie stosowanych leków będących substratami tego enzymu i/lub transporterów.¹

Leki zmniejszające stężenie cyklosporyny

Wszystkie induktory CYP3A4 i/lub glikoproteiny P mogą obniżać stężenie cyklosporyny we krwi, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. Do najważniejszych leków z tej grupy należą:²

• Barbiturany – silne induktory enzymatyczne
• Leki przeciwpadaczkowe – karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina
• Antybiotyki – nafcylina, sulfadymidyna (podawana dożylnie)
• Leki o różnych mechanizmach działania – probukol, orlistat, tyklopidyna, sulfinpyrazon, terbinafina, bozentan
• Preparaty ziołowe – Hypericum perforatum (ziele dziurawca) jest szczególnie istotne, ponieważ jego stosowanie jest przeciwwskazane z produktem Cyclaid z uwagi na znaczne ryzyko zmniejszenia stężenia cyklosporyny we krwi i w rezultacie osłabienie działania produktu³

Na szczególną uwagę zasługuje ryfampicyna, która indukuje jelitowy i wątrobowy metabolizm cyklosporyny tak silnie, że może zajść konieczność 3-5-krotnego zwiększenia dawki cyklosporyny podczas jednoczesnego stosowania. Podobnie oktreotyd może zmniejszać biodostępność cyklosporyny po podaniu doustnym, co może wymagać zwiększenia dawki cyklosporyny o 50% lub zmiany na podawanie dożylne.⁴

Leki zwiększające stężenie cyklosporyny

Inhibitory CYP3A4 i/lub glikoproteiny P mogą prowadzić do zwiększenia stężenia cyklosporyny w osoczu, co zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczności. Do najważniejszych leków z tej grupy należą:⁵

• Antagoniści wapnia – nikardypina, werapamil (zwiększa stężenie 2-3 krotnie)
• Leki działające na przewód pokarmowy – metoklopramid
• Leki hormonalne – doustne środki antykoncepcyjne, metyloprednizolon (duże dawki)
• Leki przeciwgrzybicze z grupy azoli – ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i worykonazol mogą ponad dwukrotnie zwiększać AUC cyklosporyny⁶
• Antybiotyki makrolidowe – erytromycyna (4-7 krotne zwiększenie AUC), klarytromycyna (dwukrotne zwiększenie AUC), azytromycyna (zwiększenie o około 20%)⁷
• Leki przeciwwirusowe – inhibitory proteazy, telaprewir (4,64-krotne zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę)⁸
• Inne leki – allopurynol, kwas cholowy i jego pochodne, imatynib, kolchicyna, nefazodon, kannabidiol (inhibitor P-gp)⁹

Szczególną uwagę należy zwrócić na amiodaron, który znacznie zwiększa stężenie cyklosporyny w osoczu, jednocześnie podwyższając stężenie kreatyniny w surowicy. Ta interakcja utrzymuje się przez dłuższy czas po odstawieniu amiodaronu z uwagi na jego bardzo długi okres półtrwania (około 50 dni).¹⁰

Inne znaczące interakcje to danazol (zwiększa stężenie cyklosporyny o około 50%), diltiazem (w dawkach 90 mg/dobę, może zwiększać stężenie cyklosporyny nawet o 50%) oraz imatynib (zwiększa AUC i Cmax cyklosporyny o około 20%).¹¹

Interakcje z żywnością

Spożywanie grejpfruta lub soku grejpfrutowego podczas terapii cyklosporyną może zwiększać jej biodostępność, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka działań niepożądanych.¹²

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu z cyklosporyną wymaga szczególnej ostrożności z kilku powodów:

• Alkohol może wpływać na aktywność enzymów wątrobowych, w tym CYP3A4, co może zmieniać metabolizm cyklosporyny
• Cyklosporyna zawiera etanol jako składnik pomocniczy (25-100 mg w zależności od dawki produktu Cyclaid), co może nasilać działanie alkoholu spożywanego dodatkowo
• Zarówno alkohol, jak i cyklosporyna mogą wykazywać potencjalne działanie hepatotoksyczne, co przy jednoczesnym stosowaniu może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby
• Alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane cyklosporyny, takie jak zaburzenia neurologiczne i żołądkowo-jelitowe

Z powyższych względów zaleca się ograniczenie lub całkowite unikanie spożywania alkoholu podczas terapii cyklosporyną.

Leki zwiększające ryzyko nefrotoksyczności

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny z innymi lekami o działaniu nefrotoksycznym wymaga szczególnej ostrożności i dokładnego monitorowania czynności nerek. Do tej grupy należą:¹³

• Antybiotyki – aminoglikozydy (gentamycyna, tobramycyna), amfoterycyna B, cyprofloksacyna, wankomycyna, trimetoprym z sulfametoksazolem
• Leki hipolipemizujące – pochodne kwasu fibrynowego (bezafibrat, fenofibrat)
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne – diklofenak, naproksen, sulindak
• Leki przeciwnowotworowe – melfalan, metotreksat
• Leki przeciwhistaminowe H₂ – cymetydyna, ranitydyna

W przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego, który może wywierać synergiczne działanie toksyczne na nerki, należy prowadzić dokładną kontrolę czynności nerek. Jeśli dojdzie do istotnych zaburzeń czynności nerek, należy zmniejszyć dawkę jednocześnie podawanego produktu leczniczego lub rozważyć zastosowanie innego leczenia.¹⁴

Należy całkowicie unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu ze względu na ryzyko toksycznego wpływu na nerki i interakcji farmakokinetycznych za pośrednictwem CYP3A4 i/lub P-gp.¹⁵

Wpływ terapii lekami przeciwwirusowymi DAA

Na farmakokinetykę cyklosporyny mogą wpływać zmiany czynności wątroby podczas leczenia lekami przeciwwirusowymi o bezpośrednim działaniu (DAA – Direct Acting Antivirals), stosowanymi w leczeniu zakażenia HCV. Konieczne jest ścisłe monitorowanie i potencjalne dostosowanie dawki cyklosporyny, aby zapewnić ciągłą skuteczność leczenia.¹⁶

Wpływ cyklosporyny na inne produkty lecznicze

Cyklosporyna jako inhibitor CYP3A4, transportera wielolekowego glikoproteiny P (P-gp) i białek transportujących aniony organiczne (OATP) może zwiększać osoczowe stężenie jednocześnie stosowanych leków, będących substratami tego enzymu i/lub transportera.¹⁷

Cyklosporyna może zmniejszać klirens następujących leków, co może prowadzić do zwiększenia ich stężenia we krwi i ryzyka działań niepożądanych:¹⁸

• Digoksyna – zwiększone ryzyko toksyczności digoksyny
• Kolchicyna – zwiększone ryzyko miotoksyczności
• Etopozyd – zwiększone ryzyko toksycznego działania
• Statyny (inhibitory reduktazy HMG-CoA) – znacznie zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy; podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną dawkowanie statyn należy zmniejszyć, a w niektórych przypadkach unikać jednoczesnego stosowania pewnych statyn zgodnie z zaleceniami ich wytwórców

Leczenie statynami należy czasowo wstrzymać lub całkowicie przerwać u pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami miopatii lub u pacjentów z czynnikami ryzyka predysponującymi ich do ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym z niewydolnością nerek w wyniku rozpadu mięśni prążkowanych.¹⁹

Tabela interakcji lekowych

Jednoczesne podawanie cyklosporyny i lerkanidypiny wymaga ostrożności.²⁰ W przypadku jednoczesnego podawania cyklosporyny i aliskirenu, będącego substratem P-gp, Cmax aliskirenu zwiększyło się około 2,5 razy, a AUC około 5-krotnie, ale profil farmakokinetyki cyklosporyny nie został istotnie zmieniony. Nie zaleca się jednak jednoczesnego stosowania cyklosporyny i aliskirenu.²¹

Również nie zaleca się jednoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu ze względu na hamujące działanie cyklosporyny na P-gp.²²

Jednoczesne podawanie nifedypiny z cyklosporyną może powodować nasilenie przerostu dziąseł w porównaniu z przerostem obserwowanym po podaniu samej cyklosporyny.²³ Natomiast jednoczesne podawanie diklofenaku i cyklosporyny prowadzi do istotnego statystycznie zwiększenia biodostępności diklofenaku, co może powodować odwracalne zaburzenie czynności nerek.²⁴

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków oszczędzających potas (np. moczopędnych oszczędzających potas, inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów receptora angiotensyny II) lub leków zawierających potas, ponieważ może to powodować znaczne zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi.²⁵

Cyklosporyna może również wpływać na stężenie innych leków we krwi:²⁶

• Repaglinid – cyklosporyna może zwiększać jego stężenie w osoczu, powodując zwiększenie ryzyka hipoglikemii
• Bozentan – jednoczesne podawanie z cyklosporyną powoduje kilkakrotne zwiększenie narażenia na bozentan i 35% zmniejszenie narażenia na cyklosporynę; jednoczesne podawanie tych leków nie jest zalecane
• Ambrisentan – podawanie z cyklosporyną powoduje około 2-krotne zwiększenie ekspozycji na ambrisentan, natomiast zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę jest marginalne (około 10%)
• Antybiotyki antracyklinowe (np. doksorubicyna, mitoksantron, daunorubicyna) – obserwowano znamienne zwiększenie ekspozycji na te leki u pacjentów onkologicznych otrzymujących jednocześnie dożylne antracykliny i bardzo duże dawki cyklosporyny²⁷

Należy również pamiętać, że podczas leczenia cyklosporyną szczepienie może być mniej skuteczne, a ponadto należy unikać stosowania żywych szczepionek atenuowanych.²⁸

Interakcje u dzieci i młodzieży

Należy zauważyć, że badania interakcji przeprowadzono tylko u osób dorosłych, stąd brak specyficznych danych dotyczących interakcji lekowych w populacji pediatrycznej.²⁹ W praktyce klinicznej należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania cyklosporyny u dzieci jednocześnie z innymi lekami, przyjmując, że interakcje będą analogiczne jak u dorosłych, choć ich nasilenie i znaczenie kliniczne może się różnić.