Właściwości farmakokinetyczne cyklosporyny

Cyklosporyna (Ciclosporinum) jest substancją aktywną o złożonych właściwościach farmakokinetycznych. Dostępna w postaci kapsułek miękkich w dawkach 25 mg, 50 mg i 100 mg, wykazuje charakterystyczne cechy w zakresie wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które mają istotne znaczenie kliniczne przy stosowaniu tego leku immunosupresyjnego.

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Wchłanianie cyklosporyny po podaniu doustnym charakteryzuje się osiągnięciem maksymalnego stężenia we krwi w czasie od 1 do 6 godzin. Bezwzględna dostępność biologiczna tego leku po podaniu doustnym jest względnie niska i wykazuje znaczną zmienność, wynosząc od 20 do 50%. Należy zwrócić uwagę na istotny wpływ pokarmu na farmakokinetykę cyklosporyny – spożycie wysokotłuszczowego posiłku powoduje około 37% zwiększenie AUC (pola pod krzywą zależności stężenia od czasu) oraz Cmax (maksymalnego stężenia leku).¹

W zakresie dawek terapeutycznych obserwuje się odmienne zależności między dawką a parametrami farmakokinetycznymi. Dla stężeń w osoczu, maksymalne stężenia leku oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu wykazują proporcjonalność do dawki. Natomiast w przypadku pomiarów w krwi pełnej zależność ta jest nieliniowa. Warto podkreślić, że produkty lecznicze cyklosporyny w postaci roztworu i kapsułek miękkich są biorównoważne, co ma znaczenie przy zamianie postaci leku. Zmienność farmakokinetyczna między- i wewnątrzosobnicza jest znaczna i waha się w szerokim zakresie od 18 do 74%.²

Dystrybucja w organizmie

Dystrybucja cyklosporyny w organizmie obejmuje głównie tkanki pozanaczyniowe, co odzwierciedla średnia pozorna objętość dystrybucji wynosząca 3,5 l/kg. Analizując rozkład leku we krwi, stwierdza się następujący udział procentowy w poszczególnych elementach morfotycznych:

• w osoczu: 33-47% cyklosporyny
• w limfocytach: 4-9% cyklosporyny
• w granulocytach: 5-12% cyklosporyny
• w krwinkach czerwonych: 41-58% cyklosporyny

Istotną cechą farmakokinetyczną cyklosporyny jest jej wysokie wiązanie z białkami osocza – około 90% leku występuje w formie związanej, głównie z lipoproteinami.³

Metabolizm cyklosporyny

Metabolizm cyklosporyny jest intensywny i prowadzi do powstania około 15 metabolitów. Głównym miejscem biotransformacji jest wątroba, gdzie proces ten zachodzi przy udziale enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Główne szlaki metaboliczne obejmują:

1. mono- i dihydroksylację
2. N-demetylację w różnych miejscach cząsteczki

Charakterystyczną cechą wszystkich zidentyfikowanych metabolitów jest zachowanie nienaruszonej struktury peptydowej związku macierzystego. Aktywność farmakologiczna metabolitów jest znacznie niższa niż związku macierzystego – niektóre z nich wykazują słabe działanie immunosupresyjne, którego nasilenie stanowi maksymalnie jedną dziesiątą działania niezmienionej cyklosporyny.⁴

Eliminacja i okres półtrwania

Eliminacja cyklosporyny następuje głównie z żółcią. Z całkowitej dawki podanej doustnie jedynie 6% wydalane jest w moczu, a ilość niezmienionego leku w moczu jest znikoma i wynosi tylko 0,1% dawki. Dane dotyczące okresu półtrwania cyklosporyny w fazie eliminacji wykazują dużą zmienność, zależną od zastosowanej metody oznaczania oraz badanej populacji pacjentów.⁵

Zakres okresu półtrwania w różnych populacjach przedstawia się następująco:

• u zdrowych ochotników: 6,3 godziny
• u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby: 20,4 godziny
• u pacjentów po transplantacji nerki: około 11 godzin (zakres 4-25 godzin)

Tak duże różnice w okresie półtrwania mają istotne znaczenie kliniczne i wskazują na konieczność indywidualizacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek obserwuje się zmniejszenie klirensu układowego cyklosporyny, który stanowi około dwie trzecie wartości stwierdzanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Warto podkreślić, że dializa nie jest efektywną metodą eliminacji leku z organizmu, gdyż mniej niż 1% podanej dawki cyklosporyny jest usuwane podczas tego zabiegu.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają znaczący wpływ na farmakokinetykę cyklosporyny. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić 2- do 3-krotne zwiększenie pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC). W badaniu pacjentów z ciężką chorobą wątroby i marskością potwierdzoną w badaniu biopsyjnym wykazano, że okres półtrwania w fazie eliminacji ulega znacznemu wydłużeniu do 20,4 godzin (zakres 10,8-48,0 godzin) w porównaniu z wartościami 7,4-11,0 godzin obserwowanymi u osób zdrowych.⁸

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania cyklosporyny w populacji pediatrycznej są ograniczone. W różnych badaniach u dzieci i młodzieży po transplantacji narządów wykazano następujące wartości klirensu cyklosporyny:

Warto zauważyć, że różnice w biodostępności pomiędzy różnymi preparatami cyklosporyny obserwowane u dzieci są porównywalne do tych stwierdzanych u osób dorosłych.⁹