Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Cyclaid

Produkt leczniczy Cyclaid (cyklosporyna) wymaga szczególnego nadzoru medycznego oraz przestrzegania określonych środków ostrożności ze względu na swój profil farmakologiczny oraz potencjalne działania niepożądane. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat zagrożeń i zalecanych działań podczas leczenia tym lekiem.¹

Nadzór medyczny

Cyclaid należy przepisywać wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu immunosupresyjnym, którzy mogą zapewnić odpowiednią kontrolę pacjenta, obejmującą:

• Regularne pełne badanie lekarskie
• Systematyczne pomiary ciśnienia tętniczego krwi
• Kontrolę parametrów laboratoryjnych określających bezpieczeństwo stosowania

Pacjenci po transplantacji narządów powinni być prowadzeni przez ośrodki specjalistyczne, dysponujące odpowiednim zapleczem diagnostycznym i możliwością szybkiej interwencji medycznej. Lekarz odpowiedzialny za leczenie podtrzymujące powinien otrzymać kompletne informacje niezbędne do właściwej obserwacji pacjenta w okresie pooperacyjnym.²

Ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych

Cyklosporyna, podobnie jak inne leki immunosupresyjne, zwiększa ryzyko rozwoju chorób nowotworowych, szczególnie:

• Chłoniaków
• Nowotworów złośliwych skóry
• Nowotworów narządów miąższowych

Zwiększone ryzyko zależy przede wszystkim od stopnia i czasu trwania immunosupresji, a nie od zastosowania konkretnego produktu leczniczego. Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania wielolekowych schematów leczenia immunosupresyjnego, gdyż mogą one prowadzić do rozwoju chorób limfoproliferacyjnych i nowotworów, które w niektórych przypadkach kończą się zgonem.³

Pacjenci leczeni produktem Cyclaid, zwłaszcza z łuszczycą lub atopowym zapaleniem skóry, powinni być poinformowani o konieczności:

• Unikania nadmiernej ekspozycji na światło słoneczne
• Stosowania odpowiednich filtrów ochronnych
• Unikania promieniowania UVB lub fotochemioterapii PUVA

Powyższe zalecenia wynikają z potencjalnego ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych skóry.⁴

Zwiększone ryzyko zakażeń

Cyklosporyna, podobnie jak inne leki immunosupresyjne, zwiększa ryzyko rozwoju zakażeń:

• Bakteryjnych
• Grzybiczych
• Pasożytniczych
• Wirusowych, w tym zakażeń oportunistycznych

U pacjentów leczonych cyklosporyną obserwowano aktywację zakażeń wirusami polioma, które mogą prowadzić do:

• Nefropatii związanej z zakażeniem wirusem polioma (PVAN, ang. polyomavirus-associated nephropathy), w szczególności nefropatii związanej z wirusem BK (BKVN)
• Postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC

Zdarzenia te często wynikają z dużego całkowitego obciążenia immunosupresyjnego i powinny być uwzględniane w diagnostyce różnicowej u pacjentów z pogarszającą się czynnością nerek lub objawami neurologicznymi. Należy zastosować skuteczne metody zapobiegawcze i lecznicze, szczególnie u pacjentów poddanych długotrwałej wielolekowej immunosupresji.⁵

Toksyczne działanie na nerki

Jednym z najczęstszych i potencjalnie poważnych powikłań leczenia produktem Cyclaid jest zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika w surowicy. Zmiany te mają charakter:

• Zależny od dawki
• Początkowo odwracalny – ustępują po zmniejszeniu dawki

Podczas długotrwałego leczenia u niektórych pacjentów mogą wystąpić strukturalne zmiany w nerkach (np. zwłóknienie śródmiąższowe), które u biorców przeszczepów nerkowych należy odróżniać od zmian wynikających z przewlekłej reakcji odrzucania. Z tego względu konieczne jest regularne monitorowanie czynności nerek zgodnie z wytycznymi dla danego wskazania.⁶

Toksyczne działanie na wątrobę

Cyclaid może powodować zależne od dawki i przemijające:

• Zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Zgłaszano przypadki toksycznego działania na wątrobę i jej uszkodzenia, obejmujące:

• Cholestazę
• Żółtaczkę
• Zapalenie wątroby
• Niewydolność wątroby

Większość raportów dotyczyła pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, chorobami podstawowymi i innymi czynnikami zakłócającymi, w tym powikłaniami infekcyjnymi oraz stosujących jednocześnie leki o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów po przeszczepieniu, odnotowano zgony. Należy dokładnie monitorować parametry czynności wątroby, a w przypadku ich nieprawidłowych wartości może być konieczne zmniejszenie dawki.⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych czynność nerek powinna być kontrolowana ze szczególną uwagą ze względu na fizjologiczne zmniejszenie funkcji nerek związane z wiekiem i podwyższone ryzyko nefrotoksyczności.⁸

Monitorowanie stężenia cyklosporyny

Regularne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi stanowi ważny parametr bezpieczeństwa, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu. Zaleca się stosowanie następujących metod oznaczania:

• Metoda z użyciem swoistych przeciwciał monoklonalnych (oznaczenie cyklosporyny w postaci niezmienionej)
• Metoda HPLC, która również oznacza cyklosporynę w postaci niezmienionej

W przypadku pomiarów w osoczu lub surowicy należy postępować zgodnie ze standardowymi protokołami separacji (czas i temperatura). U biorców przeszczepów wątroby w początkowym okresie monitorowania zaleca się stosowanie swoistego przeciwciała monoklonalnego lub wykonywanie równoległych pomiarów z użyciem swoistego i nieswoistego przeciwciała monoklonalnego.⁹

U pacjentów leczonych we wskazaniach pozatransplantacyjnych zaleca się okresowe monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, szczególnie:

• Gdy Cyclaid jest podawany jednocześnie z substancjami mogącymi wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny
• W przypadku nietypowej odpowiedzi klinicznej (np. braku skuteczności lub zwiększonej nietolerancji produktu, jak w przypadku zaburzeń czynności nerek)

Należy pamiętać, że stężenie cyklosporyny we krwi, osoczu lub surowicy jest tylko jednym z wielu czynników wpływających na stan kliniczny pacjenta. Dlatego wyniki powinny służyć jako wskazówka do ustalania dawkowania w zależności od innych parametrów klinicznych i laboratoryjnych.¹⁰

Nadciśnienie tętnicze

Podczas leczenia produktem Cyclaid należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. W przypadku wystąpienia nadciśnienia należy zastosować odpowiednie leczenie przeciwnadciśnieniowe. Zaleca się preferowanie leków przeciwnadciśnieniowych, które nie wpływają na farmakokinetykę cyklosporyny, np. izradypiny.¹¹

Zwiększenie stężenia lipidów we krwi

Przed rozpoczęciem leczenia oraz po zakończeniu pierwszego miesiąca terapii zaleca się oznaczenie stężenia lipidów, ponieważ Cyclaid może rzadko powodować przemijające, nieznaczne zwiększenie ich stężenia we krwi. W przypadku stwierdzenia podwyższonego stężenia lipidów należy rozważyć:

• Ograniczenie spożycia tłuszczów
• Ewentualne zmniejszenie dawki cyklosporyny

Powyższe działania należy podjąć w celu normalizacji profilu lipidowego pacjenta.¹²

Hiperkaliemia

Cyklosporyna zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z:

• Lekami oszczędzającymi potas (np. moczopędnymi lekami oszczędzającymi potas)
• Inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE)
• Antagonistami receptora angiotensyny II (ARB)
• Produktami zawierającymi potas

Ostrożność zalecana jest również u pacjentów stosujących dietę o dużej zawartości potasu. W powyższych przypadkach zaleca się regularną kontrolę stężenia potasu w surowicy.¹³

Hipomagnezemia

Cyklosporyna zwiększa klirens magnezu, co może prowadzić do objawowej hipomagnezemii, szczególnie w okresie okołotransplantacyjnym. Dlatego w tym okresie zaleca się:

• Regularne badanie stężenia magnezu w surowicy, zwłaszcza przy wystąpieniu objawów neurologicznych
• W razie potrzeby suplementację preparatami magnezu

Monitorowanie stężenia magnezu jest szczególnie istotne ze względu na potencjalne konsekwencje neurologiczne jego niedoboru.¹⁴

Duże stężenie kwasu moczowego we krwi

W czasie leczenia pacjentów ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego we krwi należy zachować ostrożność ze względu na możliwość zaostrzenia objawów związanych z hiperurykemią.¹⁵

Żywe szczepionki atenuowane

Podczas leczenia cyklosporyną skuteczność szczepień może być zmniejszona. Nie należy podawać pacjentom żywych szczepionek atenuowanych ze względu na ryzyko rozwoju choroby poszczepiennej u pacjentów z obniżoną odpornością.¹⁶

Interakcje z innymi lekami

Należy zachować ostrożność podczas podawania cyklosporyny jednocześnie z lekami mogącymi istotnie wpływać na jej stężenie w osoczu poprzez:

• Zahamowanie lub indukcję CYP3A4
• Wpływ na glikoproteinę P

Konieczne jest monitorowanie pacjentów w celu wykrycia nefrotoksyczności podczas rozpoczynania leczenia cyklosporyną razem z substancjami:

• Zwiększającymi stężenie cyklosporyny
• Wykazującymi synergiczne działanie nefrotoksyczne

W takich przypadkach należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta, monitorować stężenie cyklosporyny we krwi i w razie potrzeby modyfikować jej dawkę.¹⁷

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu ze względu na potencjalnie niekorzystne interakcje.¹⁸

Cyklosporyna jest inhibitorem:

• CYP3A4
• Transportera wielolekowego glikoproteiny P
• Białek transportujących aniony organiczne (OATP)

Może ona zwiększać osoczowe stężenia innych jednocześnie podawanych leków będących substratami tego enzymu i/lub transporterów. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z takimi lekami, a najlepiej unikać jednoczesnego podawania.¹⁹

Interakcje ze statynami

Cyklosporyna zwiększa narażenie na inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny). Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną:

• Należy zmniejszyć dawkowanie statyn zgodnie z zaleceniami ich wytwórców
• Należy unikać jednoczesnego stosowania pewnych statyn
• Leczenie statynami należy czasowo wstrzymać lub przerwać u pacjentów z objawami miopatii oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym z niewydolnością nerek spowodowaną rozpadem mięśni prążkowanych (rabdomiolizą)

Regularne monitorowanie pacjentów jest niezbędne do wczesnego wykrycia potencjalnych powikłań.²⁰

Interakcje z lerkanidypiną

Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i lerkanidypiny:

• Pole pod krzywą AUC lerkanidypiny zwiększa się trzykrotnie
• AUC cyklosporyny zwiększa się o 21%

Dlatego należy unikać jednoczesnego leczenia skojarzonego cyklosporyną i lerkanidypiną. Podawanie cyklosporyny po 3 godzinach od podania lerkanidypiny nie wpływa na AUC lerkanidypiny, ale zwiększa AUC cyklosporyny o 27%. Z tego względu takie leczenie skojarzone należy stosować z zachowaniem ostrożności, utrzymując odstęp co najmniej 3 godzin.²¹

Dodatkowe środki ostrożności we wskazaniach pozatransplantacyjnych

Nie należy podawać cyklosporyny pacjentom z:

• Zaburzeniami czynności nerek (z wyjątkiem pacjentów z zespołem nerczycowym z dopuszczalnym stopniem uszkodzenia nerek)
• Niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym
• Trudnymi do opanowania zakażeniami
• Jakimikolwiek nowotworami złośliwymi

Przed rozpoczęciem leczenia należy wiarygodnie ocenić początkową czynność nerek, wykonując co najmniej dwa oznaczenia eGFR. Czynność nerek należy oceniać często przez cały czas trwania leczenia, co umożliwi odpowiednie dostosowanie dawki.²²

Dodatkowe środki ostrożności w endogennym zapaleniu błony naczyniowej oka

Produkt leczniczy Cyclaid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z neurologicznym zespołem Behçeta. Stan neurologiczny tych pacjentów wymaga uważnego monitorowania. Doświadczenie w stosowaniu produktu Cyclaid u dzieci z endogennym zapaleniem błony naczyniowej oka jest ograniczone.²³

Dodatkowe środki ostrożności w zespole nerczycowym

Pacjenci z nieprawidłową wyjściową czynnością nerek powinni otrzymywać początkowo dawkę 2,5 mg/kg mc. na dobę i muszą być starannie monitorowani. Ze względu na zmiany czynności nerek wywołane przez zespół nerczycowy, u niektórych pacjentów mogą wystąpić trudności w wykryciu zaburzeń czynności nerek wywołanych przez cyklosporynę.²⁴

Wyjaśnia to występowanie rzadkich przypadków zmian strukturalnych nerek, związanych z leczeniem produktem zawierającym cyklosporynę, bez zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. Należy rozważyć wykonanie biopsji nerek u pacjentów ze steroidozależną nefropatią o minimalnych zmianach, otrzymujących Cyclaid przez ponad rok.²⁵

U pacjentów z zespołem nerczycowym leczonych lekami immunosupresyjnymi (w tym cyklosporyną), opisywano niekiedy występowanie nowotworów złośliwych (w tym ziarnicy złośliwej).²⁶

Dodatkowe środki ostrożności w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Po 6 miesiącach leczenia czynność nerek należy oceniać co 4 do 8 tygodni w zależności od:

• Stabilności choroby
• Jednocześnie przyjmowanych leków
• Współistniejących chorób

Częstsze oznaczanie stężenia kreatyniny jest konieczne w przypadku:

• Zwiększenia dawki produktu Cyclaid
• Rozpoczęcia jednoczesnego leczenia niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ)
• Zwiększenia dawkowania niesteroidowego leku przeciwzapalnego

Przerwanie leczenia produktem Cyclaid może być konieczne, jeżeli nie można opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego rozwijającego się w czasie stosowania leku.²⁷

Podobnie jak w przypadkach innego długotrwałego leczenia immunosupresyjnego, należy pamiętać o zwiększonym ryzyku chorób limfoproliferacyjnych. Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania produktu Cyclaid jednocześnie z metotreksatem ze względu na synergiczne toksyczne działanie na nerki.²⁸

Dodatkowe środki ostrożności w łuszczycy

Przerwanie leczenia jest zalecane, jeżeli nie udaje się opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego rozwijającego się w czasie stosowania produktu Cyclaid. Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni tylko w przypadku łuszczycy powodującej inwalidztwo, przy czym należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek.²⁹

Doświadczenie w stosowaniu cyklosporyny u dzieci z łuszczycą jest ograniczone.³⁰

W łuszczycy leczonej cyklosporyną, jak też w przypadkach łuszczycy leczonej konwencjonalnie lekami immunosupresyjnymi, obserwowano rozwój nowotworów złośliwych (szczególnie skóry). Dlatego przed leczeniem produktem Cyclaid należy wykonać biopsję zmian skórnych nietypowych dla łuszczycy, lecz podejrzewanych, że są zmianami nowotworowymi lub stanami przedrakowymi.³¹

Pacjenci ze złośliwymi nowotworami skóry lub stanami przedrakowymi skóry powinni być leczeni produktem Cyclaid tylko po odpowiednim leczeniu tych zmian i jeżeli nie istnieje inna możliwość skutecznego leczenia łuszczycy.³²

U kilku pacjentów z łuszczycą leczonych cyklosporyną rozwinęły się choroby limfoproliferacyjne, które ustąpiły po szybkim przerwaniu leczenia.³³

Pacjenci stosujący Cyclaid nie powinni być jednocześnie poddawani działaniu promieniowania UVB lub fotochemioterapii (PUVA).³⁴

Dodatkowe środki ostrożności w atopowym zapaleniu skóry

Przerwanie leczenia jest zalecane, jeżeli nie udaje się opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego rozwijającego się w czasie stosowania produktu Cyclaid. Doświadczenie w stosowaniu cyklosporyny u dzieci w atopowym zapaleniu skóry jest ograniczone.³⁵

Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni tylko w przypadku atopowego zapalenia skóry powodującego inwalidztwo, przy czym należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek.³⁶

Łagodne, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych jest zwykle związane z nagłym rzutem atopowego zapalenia skóry i zanika spontanicznie albo na skutek ogólnej poprawy stanu pacjenta. Powiększenie węzłów chłonnych, które występuje w trakcie leczenia cyklosporyną, powinno być stale kontrolowane.³⁷

Jeżeli powiększenie węzłów chłonnych utrzymuje się mimo poprawy stanu pacjenta, należy wykonać biopsję w celu wykluczenia obecności chłoniaka.³⁸

Czynne zakażenie wirusem opryszczki należy wyleczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem Cyclaid. Jeżeli wystąpi ono w czasie leczenia, nie ma konieczności odstawienia produktu, chyba że infekcja jest ciężka.³⁹

Zakażenia skóry gronkowcem złocistym (Staphylococcus aureus) nie są bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania produktu Cyclaid, ale powinny być kontrolowane za pomocą odpowiednich leków przeciwbakteryjnych. Należy unikać doustnego podawania erytromycyny, ponieważ może ona zwiększać stężenie cyklosporyny we krwi. Jeżeli nie istnieje możliwość alternatywnego leczenia, zaleca się dokładne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, czynności nerek i działań niepożądanych spowodowanych stosowaniem cyklosporyny.⁴⁰

Pacjenci stosujący Cyclaid nie powinni być jednocześnie poddawani działaniu promieniowania UVB lub fotochemioterapii (PUVA).⁴¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży we wskazaniach pozatransplantacyjnych

Z wyjątkiem leczenia zespołu nerczycowego, nie ma wystarczającego doświadczenia ze stosowaniem produktu Cyclaid u dzieci. Nie zaleca się stosowania produktu u dzieci w wieku poniżej 16 lat we wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego.⁴²

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Hydroksystearynian makrogologlicerolu

Cyclaid zawiera hydroksystearynian makrogologlicerolu, który może powodować dolegliwości ze strony żołądka i biegunkę.⁴³

Etanol

Produkt leczniczy Cyclaid zawiera alkohol (etanol) w następujących ilościach:

Dawka 500 mg cyklosporyny zawiera 500 mg etanolu, co odpowiada mniej niż 13 ml piwa lub 5 ml wina. Ta ilość alkoholu jest niewielka i nie będzie powodowała zauważalnych skutków.⁴⁴