Właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna, będąca substancją czynną produktu leczniczego Crestor, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A07). Jej działanie farmakodynamiczne jest ukierunkowane na obniżenie stężenia cholesterolu i innych niekorzystnych frakcji lipidowych we krwi, co przyczynia się do zmniejszenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten stanowi kluczowy element w szlaku biosyntezy cholesterolu, ograniczając szybkość przemiany HMG-CoA do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, która jest narządem docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.²

Na poziomie komórkowym, rozuwastatyna zwiększa liczbę receptorów dla lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek wątroby. Ten mechanizm prowadzi do zwiększonego wychwytywania i katabolizmu cząsteczek LDL z krwiobiegu. Dodatkowo, rozuwastatyna hamuje produkcję lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) w wątrobie, co w konsekwencji zmniejsza całkowitą ilość zarówno LDL, jak i VLDL w krwiobiegu.³

Efekty lipidowe

Stosowanie produktu Crestor prowadzi do złożonych, korzystnych zmian w profilu lipidowym pacjentów. Lek zmniejsza stężenie LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego oraz triglicerydów, jednocześnie zwiększając stężenie HDL-cholesterolu, tzw. „dobrego cholesterolu”. Ponadto, Crestor obniża stężenie lipoproteiny ApoB, frakcji nieHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, a podwyższa stężenie lipoproteiny ApoA-I.⁴

Lek wpływa także korzystnie na ważne wskaźniki ryzyka sercowo-naczyniowego, zmniejszając współczynniki LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁵

Odpowiedź na dawkę

Poniższa tabela przedstawia reakcję na zastosowaną dawkę rozuwastatyny u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb, obrazując uśrednioną zmianę parametrów lipidowych w procentach w odniesieniu do wartości początkowych:

Efekt działania rozuwastatyny pojawia się szybko – już po 1 tygodniu od rozpoczęcia leczenia, a 90% maksymalnej odpowiedzi występuje po 2 tygodniach. Pełna odpowiedź terapeutyczna jest zazwyczaj osiągana po 4 tygodniach i utrzymuje się przez cały okres stosowania leku.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność ogólna

Crestor wykazuje wysoką skuteczność u pacjentów z hipercholesterolemią, także w połączeniu z hipertriglicerydemią. Efektywność terapii jest niezależna od rasy, płci, wieku oraz występujących chorób współistniejących, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.⁷

Dane pochodzące z badań klinicznych fazy III potwierdzają skuteczność produktu Crestor w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb, u których średnie wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło około 4,8 mmol/L. Istotnym osiągnięciem jest fakt, że około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło cel terapeutyczny zalecany przez Europejskie Towarzystwo Arteriosklerozy (EAS), czyli stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/L.<sup data-drug="Crestor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności produktu Crestor w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/L) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (8

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

W dużym badaniu klinicznym z udziałem 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią stosowano produkt Crestor w dawkach od 20 do 80 mg, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki korzystnie wpływały na parametry lipidowe pacjentów. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C aż o 53%. Warto podkreślić, że 33% pacjentów osiągnęło cel terapeutyczny w postaci stężenia LDL-C poniżej 3 mmol/L, zgodnie z zaleceniami EAS.<sup data-drug="Crestor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg produktu Crestor, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki produktu korzystnie działały na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C (9

W przypadku pacjentów z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią, w otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) na leczenie produktem Crestor w dawce od 20 do 40 mg. W ogólnej populacji pacjentów stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.¹⁰

Leczenie skojarzone

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że jednoczesne stosowanie produktu Crestor z fenofibratem skuteczniej obniża stężenie triglicerydów, a podawanie razem z kwasem nikotynowym zwiększa stężenie HDL-C.¹¹

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym METEOR, uczestniczyło 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (poniżej 10% według skali Framingham w perspektywie 10 lat), u których średnie stężenie LDL-C wynosiło 4,0 mmol/L (154,5 mg/dl). U pacjentów stwierdzono subkliniczną miażdżycę naczyń tętniczych (mierzoną za pomocą pomiaru grubości ściany tętnicy szyjnej CIMT – Carotid Intima Media Thickness).<sup data-drug="Crestor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przeprowadzonym wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako 12

Pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat. Wyniki wykazały, że rozuwastatyna znacząco zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT, mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej, w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych dla rozuwastatyny wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna), podczas gdy w grupie placebo obserwowano progresję o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok; p<0,0001).<sup data-drug="Crestor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="stosowano rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat. Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p13

Należy zaznaczyć, że w badaniu nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ponadto, populacja badania METEOR charakteryzowała się małym ryzykiem choroby wieńcowej i nie była to reprezentatywna grupa docelowa dla stosowania produktu Crestor w dawce 40 mg.¹⁴

W związku z tym dawka 40 mg powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.¹⁵

Badanie JUPITER

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym u 17802 uczestników: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).¹⁶

Badani byli losowo przydzielani do grupy stosującej placebo (n=8901) lub do grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą kontrolowaną placebo.<sup data-drug="Crestor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) lub do grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p17

Analiza post-hoc podgrupy wysokiego ryzyka (1558 pacjentów z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20%) wykazała statystycznie istotną redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka pozostała niezmieniona (p=0,193).^{20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).”>18}

Dodatkowo, analiza post-hoc w podgrupie dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka według skali SCORE ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat) wykazała statystycznie znaczące (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego) dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność w tej grupie również pozostała niezmieniona (p=0,076).¹⁹

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER, 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:²⁰

• ból mięśni (0,3% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,2% w grupie stosującej placebo)
• ból brzucha (0,03% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,02% w grupie stosującej placebo)
• wysypka (0,02% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,03% w grupie stosującej placebo)

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w przypadku placebo były:²¹

• infekcje układu moczowego (8,7% w grupie stosującej rozuwastatynę, 8,6% w grupie placebo)
• zapalenia nosogardła (7,6% w grupie rozuwastatyny, 7,2% w grupie placebo)
• ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,9% w grupie placebo)
• ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo)

Stosowanie rozuwastatyny u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny badano w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, obejmującym 176 pacjentów (97 chłopców i 79 dziewcząt) w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Pacjenci byli w II-V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera, a u dziewcząt minął co najmniej rok od pierwszej miesiączki.²²

Badanie składało się z 12-tygodniowej fazy kontrolowanej placebo, po której następowała 40-tygodniowa faza otwarta, polegająca na zwiększaniu dawki rozuwastatyny. Pacjentom podawano 5, 10 lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy otrzymywali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni.²³

Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a zgodnie ze skalą Tannera około 17% było w II fazie, 18% w III fazie, 40% w IV fazie i 25% w V fazie rozwoju płciowego.²⁴

Efekty leczenia były wyraźnie zależne od dawki – stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% po stosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg, w porównaniu z zaledwie 0,7% w przypadku stosowania placebo.²⁵

Na zakończenie 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło zamierzony cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²⁶

Po 52 tygodniach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI ani dojrzałość płciową, co potwierdza dobry profil bezpieczeństwa leku u dzieci i młodzieży.²⁷

Rozuwastatynę badano również w 2-letnim otwartym badaniu klinicznym ze zwiększaniem dawki do dawki docelowej, które objęło 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera). U wszystkich pacjentów dawka początkowa wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. U pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64) dozwolone było zwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg raz na dobę, natomiast u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134) dawkę można było zwiększyć maksymalnie do 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Crestor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 28

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu względem wartości wyjściowych, obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean), wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C wyniosło:²⁹

• -43% w grupie 6 do <10 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• -45% w grupie 10 do <14 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• -35% w grupie 14 do <18 lat (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5, 10 oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych parametrów lipidowych i lipoprotein: HDL-C, TC, nieHDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Wszystkie te zmiany prowadziły do poprawy profilu lipidowego i utrzymywały się przez cały 2-letni okres badania.³⁰

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI ani dojrzałość płciową, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny w populacji pediatrycznej.³¹

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Rozuwastatyna była także badana w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania (cross-over), w którym lek w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo były podawane 14 dzieciom i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.³²

Badanie to składało się z kilku faz:³³

• 4-tygodniowa faza wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg
• faza cross-over (zmiany schematu leczenia), obejmująca 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, poprzedzony lub następujący po okresie podawania placebo
• 12-tygodniowa faza leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu podczas terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.³⁴

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Stwierdzono również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003), cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003) oraz ApoB (17,1%, p=0,024).³⁵

Odnotowano również redukcję TG oraz wskaźników LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C, osiągnięte po 6 tygodniach terapii rozuwastatyną (20 mg), które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia.³⁶

U jednego pacjenta po zwiększeniu dawki do 40 mg zaobserwowano dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.³⁷

W rozszerzonym otwartym badaniu u 9 z badanych pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja stężenia LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.³⁸

W uzupełniającym badaniu u 7 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, ocenianych w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki, po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zaobserwowano następujące zmiany względem wartości wyjściowych: zmniejszenie stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%). Wyniki te były spójne z wynikami wcześniejszych badań przeprowadzonych u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.³⁹

Europejska Agencja ds. Leków (EMA) uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.⁴⁰