Wpływ walproinianu na płodność, ciążę i laktację: Szczegółowe informacje dla lekarzy

Walproinian sodu, substancja czynna zawarta w produkcie Convival Chrono, podlega szczególnym ograniczeniom w stosowaniu u kobiet w wieku rozrodczym oraz u kobiet ciężarnych ze względu na udokumentowane ryzyko teratogenności i zaburzeń rozwojowych. Poniższe informacje stanowią kompleksowe wytyczne dla lekarzy dotyczące stosowania walproinianu w kontekście płodności, ciąży i laktacji.¹

Przeciwwskazania ogólne

W leczeniu padaczki walproinian jest przeciwwskazany w czasie ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia. Jest również przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży.²

W leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej walproinian jest bezwzględnie przeciwwskazany w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży.³

Teratogenność i wady wrodzone

Zarówno monoterapia, jak i politerapia walproinianem podczas ciąży są związane z nieprawidłowościami występującymi u dziecka. Dostępne dane potwierdzają, że terapia wielolekowa zawierająca walproinian wiąże się z większym ryzykiem wad wrodzonych niż monoterapia walproinianem.⁴

Dane z metaanalizy (obejmujące rejestry i badania kohortowe) wykazały wrodzone wady rozwojowe u 10,73% dzieci kobiet z padaczką, stosujących monoterapię walproinianem w czasie ciąży (95% przedział ufności: 8,16-13,29). Jest to znacząco większe ryzyko ciężkich wad rozwojowych niż w populacji ogólnej, gdzie wynosi około 2-3%. To ryzyko jest zależne od dawki, jednak nie udało się ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje.⁵

Rodzaje wad wrodzonych

Do najczęstszych wad wrodzonych związanych z ekspozycją na walproinian w okresie płodowym należą:⁶

• Wady cewy nerwowej
• Dysmorfizm twarzy
• Rozszczep wargi i podniebienia
• Kraniostenoza
• Wady serca
• Wady nerek i układu moczowo-płciowego
• Wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej)
• Wielorakie nieprawidłowości dotyczące różnych układów organizmu

Narażenie płodu na działanie walproinianu może również powodować wady rozwojowe oka, takie jak szczelina oka (colobomy) czy małoocze, które często występują razem z innymi wadami wrodzonymi. Te wady rozwojowe oka mogą negatywnie wpływać na widzenie.⁷

Zaburzenia rozwojowe

Dane kliniczne jednoznacznie wskazują, że narażenie na walproinian w życiu płodowym może mieć niepożądane działanie na psychiczny i fizyczny rozwój dziecka. Ryzyko to wydaje się zależne od dawki, jednak na podstawie dostępnych danych nie można ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje. Nie można również jednoznacznie określić dokładnego okresu ciąży zagrożonego tymi skutkami, dlatego należy zakładać potencjalne ryzyko przez cały okres ciąży.⁸

Badania dzieci w wieku przedszkolnym, które w okresie życia płodowego były narażone na walproinian, wykazały u maksymalnie 30-40% z nich opóźnienia we wczesnym okresie rozwoju, takie jak:⁹

• Późniejsze rozpoczynanie mówienia i chodzenia
• Mniejsze zdolności intelektualne
• Słabe zdolności językowe (mówienie i rozumienie)
• Zaburzenia pamięci

Iloraz inteligencji (IQ) mierzony u dzieci w wieku szkolnym (6 lat), które w okresie życia płodowego były narażone na walproinian, był średnio o 7-10 punktów niższy niż u dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe. Chociaż nie można wykluczyć roli czynników wikłających, istnieją dowody, że u dzieci narażonych na walproinian ryzyko upośledzenia intelektualnego może być niezależne od IQ matki.¹⁰

Dostępne dane wskazują, że u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym istnieje zwiększone w stosunku do ogólnej populacji badanej ryzyko:¹¹

• Zaburzeń autystycznych (około trzykrotnie wyższe)
• Autyzmu dziecięcego (około pięciokrotnie wyższe)
• Rozwoju objawów deficytu uwagi/zespołu nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD)

Zalecenia dla kobiet planujących ciążę

W przypadku wskazania: padaczka – jeśli kobieta planuje ciążę, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji zamienić leczenie na inne odpowiednie. Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać szczegółowe informacje dotyczące ryzyka stosowania walproinianu dla nienarodzonego dziecka, aby mogła świadomie podejmować decyzje dotyczące planowania rodziny.¹²

W przypadku wskazania: choroba afektywna dwubiegunowa – jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, a leczenie walproinianem powinno zostać przerwane, a jeśli istnieje taka potrzeba – zamienione na alternatywne przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji.¹³

Postępowanie u kobiet ciężarnych

Walproinian w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej jest przeciwwskazany w ciąży. W leczeniu padaczki jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia.¹⁴

Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę, należy ją natychmiast skierować do specjalisty w celu rozważenia alternatywnych możliwości leczenia. Należy pamiętać, że w czasie ciąży napady toniczno-kloniczne i stany padaczkowe z niedotlenieniem występujące u matki mogą nieść ze sobą szczególne ryzyko śmierci dla matki i nienarodzonego dziecka.¹⁵

Jeśli, pomimo znanych zagrożeń wynikających ze stosowania walproinianu w ciąży i po dokładnym rozważeniu alternatywnego leczenia, w wyjątkowych okolicznościach kobieta w ciąży musi otrzymać walproinian w leczeniu epilepsji, zaleca się:¹⁶

• Stosowanie najniższej skutecznej dawki
• Podzielenie dawki dobowej walproinianu na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia
• Rozważenie zastosowania postaci o przedłużonym uwalnianiu (takiej jak Convival Chrono), gdyż pozwalają uniknąć wystąpienia wysokich stężeń leku w osoczu

Wszystkie pacjentki w ciąży stosujące walproinian oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w postępowaniu w przypadku wad wrodzonych, aby ocenić i uzyskać poradę dotyczącą narażonej ciąży.¹⁷

Niezbędne jest wdrożenie specjalistycznego monitoringu prenatalnego w celu wykrycia ewentualnego wystąpienia wad cewy nerwowej lub innych wad. Suplementacja kwasem foliowym przed ciążą może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej, które mogą wystąpić w każdej ciąży. Jednakże dostępne dowody nie wskazują, by zapobiegało to wadom wrodzonym płodu lub wadom rozwojowym związanym z ekspozycją na walproinian.¹⁸

Ryzyko u noworodka

U noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży, mogą wystąpić następujące powikłania:¹⁹

1. Zespół krwotoczny – związany z małopłytkowością, hipofibrynogenemią i/lub ze spadkiem innych czynników krzepnięcia. Zgłaszano również afibrynogenemię, która może być śmiertelna. Zespół ten należy odróżnić od zmniejszenia czynników witaminy K indukowanego fenobarbitalem oraz induktorami enzymatycznymi. Z tego względu u noworodków należy oznaczyć:
   • Liczbę płytek krwi
   • Stężenie fibrynogenu w osoczu
   • Wykonać testy krzepnięcia
   • Oznaczyć czynniki krzepnięcia krwi
2. Hipoglikemia – zgłaszana u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w trzecim trymestrze ciąży.²⁰
3. Niedoczynność tarczycy – zgłaszana u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży.²¹
4. Objawy odstawienia – mogą wystąpić u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży. Objawy te obejmują w szczególności:
   • Pobudzenie
   • Drażliwość
   • Nadpobudliwość
   • Drżenie
   • Hiperkinezja
   • Zaburzenia napięcia mięśniowego
   • Drgawki
   • Zaburzenia odżywiania

   ²²

Karmienie piersią

Walproinian przenika do mleka kobiecego w zakresie od 1 do 10% stężenia w surowicy. U noworodków/niemowląt karmionych piersią przez matki przyjmujące walproinian stwierdzono występowanie zaburzeń hematologicznych.²³

W przypadku kobiet leczonych walproinianem lekarz powinien podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia produktem Convival Chrono, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla pacjentki.²⁴

Wpływ na płodność

U kobiet stosujących walproinian zgłaszano następujące zaburzenia mogące wpływać na płodność:²⁵

• Brak miesiączki
• Policystyczne jajniki
• Podwyższony poziom testosteronu

Przyjmowanie walproinianu może również zaburzać płodność u mężczyzn. Opisy przypadków wskazują, że zaburzenia płodności zazwyczaj przemijają po zaprzestaniu leczenia.²⁶