Charakterystyka ogólna farmakokinetyki enoksaparyny

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniano przede wszystkim poprzez monitorowanie aktywności anty-Xa w osoczu, a także aktywności anty-IIa. Pomiary te były wykonywane po zastosowaniu zalecanych dawek leku w postaci pojedynczego lub wielokrotnego wstrzyknięcia podskórnego oraz po jednorazowym podaniu dożylnym. Do ilościowego oznaczenia aktywności farmakokinetycznej anty-Xa i anty-IIa wykorzystano zwalidowaną metodę amidolityczną.¹

Wchłanianie enoksaparyny

Bezwzględna biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym, oceniana na podstawie aktywności anty-Xa, osiąga około 100%. Enoksaparyna może być stosowana w różnych dawkach, postaciach oraz schematach dawkowania.²

Maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu jest obserwowana po 3-5 godzinach od podskórnego wstrzyknięcia leku. W zależności od dawki, osiąga ona następujące wartości:³

• około 0,2 j.m./ml po dawce 2000 j.m. (20 mg)
• około 0,4 j.m./ml po dawce 4000 j.m. (40 mg)
• około 1,0 j.m./ml po dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.)
• około 1,3 j.m./ml po dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.)

Podczas stosowania protokołu łączącego szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg) z następczym podskórnym podawaniem 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, początkowy maksymalny poziom aktywności anty-Xa osiąga 1,16 j.m./ml (n=16). Średnia ekspozycja odpowiada 88% poziomu w stanie stacjonarnym, który zostaje osiągnięty w drugim dniu leczenia.⁴

W przypadku wielokrotnego podskórnego podawania enoksaparyny zdrowym ochotnikom:⁵

• przy dawkowaniu 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest w 2. dniu leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest około 15% wyższy niż po podaniu pojedynczej dawki
• przy dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągany jest w 3.-4. dniu leczenia, przy średniej ekspozycji około 65% wyższej niż po podaniu pojedynczej dawki oraz przy średnim maksymalnym i minimalnym stężeniu leku wynoszącym odpowiednio około 1,2 i 0,52 j.m./ml⁶

Objętość wstrzykiwanego produktu i stężenie dawki w zakresie 100-200 mg/ml nie wpływają na parametry farmakokinetyczne leku podawanego zdrowym ochotnikom.⁷ Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wykazują zależność liniową względem zalecanych wielkości dawek, z niewielką zmiennością wewnątrzosobniczą i międzyosobniczą. Nie obserwuje się kumulacji leku po wielokrotnym podskórnym podaniu.⁸

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu jest około 10-krotnie mniejsza w porównaniu do aktywności anty-Xa. Średnia maksymalna aktywność anty-IIa występuje około 3-4 godzin po wstrzyknięciu podskórnym i osiąga 0,13 j.m./ml po dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę oraz 0,19 j.m./ml po dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę.⁹

Dystrybucja enoksaparyny

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i jest zbliżona do objętości krwi.¹⁰

Metabolizm enoksaparyny

Metabolizm enoksaparyny sodowej zachodzi głównie w wątrobie, gdzie na drodze desulfacji (usunięcia grup siarczanowych) i/lub depolimeryzacji powstają cząsteczki o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zredukowanej aktywności biologicznej.¹¹

Eliminacja enoksaparyny

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem, ze średnim klirensem anty-Xa w osoczu wynoszącym 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.¹²

Proces eliminacji jest jednofazowy, a okres półtrwania wynosi:¹³

• około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym
• około 7 godzin po wielokrotnym podaniu leku

Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu stanowi około 10% podanej dawki, natomiast całkowite wydalanie nerkowe zarówno aktywnych, jak i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Należy jednak pamiętać, że z wiekiem funkcja nerek stopniowo się pogarsza, co może prowadzić do zmniejszonej eliminacji enoksaparyny u osób starszych.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę obserwowano zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa, które korelowało ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według kategorii w skali Childa-Pugha). Spadek ten był głównie związany ze zmniejszeniem poziomu antytrombiny III (ATIII), będącym następstwem obniżonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Między klirensem anty-Xa w osoczu a klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym istnieje liniowa współzależność, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁷

Ekspozycja na aktywność anty-Xa wyrażona wartościami AUC w stanie stacjonarnym zmienia się w zależności od stopnia zaburzenia funkcji nerek:<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 18

• Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) – nieznaczne zwiększenie ekspozycji
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) – nieznaczne zwiększenie ekspozycji
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) – istotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC), przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej u pacjentów poddawanych hemodializie jest zbliżona do parametrów obserwowanych w grupie kontrolnej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.). Jednakże pole powierzchni pod krzywą (AUC) jest dwa razy większe niż w grupie kontrolnej.¹⁹

Masa ciała

Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30-48 kg/m²) w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej o prawidłowej masie ciała. Maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega natomiast zwiększeniu. U pacjentów z otyłością obserwowano mniejszy klirens skorygowany na masę ciała przy podskórnym podaniu leku.²⁰

Przy stosowaniu dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów zaobserwowano następujące zmiany w ekspozycji na anty-Xa po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg):<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (21

• zwiększenie ekspozycji o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg)
• zwiększenie ekspozycji o 27% u mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg)

Powyższe zwiększenia ekspozycji odnotowano w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała.

Interakcje farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową a lekami trombolitycznymi podczas ich jednoczesnego podawania.²²