Właściwości farmakodynamiczne leku Cinacalcet Sandoz

Cinacalcet Sandoz należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki wpływające na równowagę wapniową, Inne leki przeciwprzytarczycowe (kod ATC: H05BX01). Szczegółowa analiza właściwości farmakodynamicznych tego preparatu obejmuje mechanizm działania oraz skuteczność kliniczną w różnych populacjach pacjentów.¹

Mechanizm działania

Cynakalcet działa jako lek kalcymimetyczny, który bezpośrednio zmniejsza stężenie parathormonu (PTH) poprzez zwiększanie wrażliwości receptora wapniowego na wapń pozakomórkowy. Receptory wykrywające wapń znajdujące się na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego są kluczowe dla regulacji wydzielania PTH. Zmniejszenie stężenia PTH skutkuje obniżeniem stężenia wapnia w surowicy krwi. Istotne jest, że poziom redukcji PTH koreluje ze stężeniem cynakalcetu w organizmie, a po osiągnięciu stanu równowagi, stężenie wapnia w surowicy pozostaje stabilne w przerwie pomiędzy kolejnymi dawkami leku.²

Skuteczność kliniczna – dorośli z wtórną nadczynnością przytarczyc

Ocenę skuteczności cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) przeprowadzono w trzech 6-miesięcznych badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo. Badania te obejmowały 1136 dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i niewyrównaną wtórną HPT. Dane demograficzne oraz wyjściowe parametry uczestników badań były reprezentatywne dla populacji pacjentów dializowanych z wtórną HPT.³

Średnie początkowe stężenia iPTH (intaktny parathormon) w tych badaniach wynosiły 733 i 683 pg/ml (77,8 i 72,4 pmol/l) odpowiednio w grupie leczonej cynakalcetem i w grupie otrzymującej placebo. Przed przystąpieniem do badania 66% pacjentów przyjmowało sterole witaminy D, natomiast ponad 90% otrzymywało preparaty wiążące fosforany.⁴

W porównaniu z grupą kontrolną, u pacjentów leczonych cynakalcetem zaobserwowano znaczące zmniejszenie:

• stężenia iPTH
• iloczynu wapniowo-fosforanowego (Ca x P)
• stężeń wapnia
• stężeń fosforu

Wyniki te były spójne we wszystkich trzech badaniach klinicznych. Pierwszorzędowy punkt końcowy badań, zdefiniowany jako iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l), został osiągnięty przez 41%, 46% i 35% pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z zaledwie 4%, 7% i 6% pacjentów otrzymujących placebo.⁵

Około 60% pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnęło co najmniej 30% zmniejszenie stężenia iPTH. Co istotne, efekt terapeutyczny był jednakowy dla całego spektrum początkowych stężeń iPTH. Średnie zmniejszenie stężenia w surowicy Ca x P, wapnia i fosforu wynosiło odpowiednio 14%, 7% i 8%.⁶

Długoterminowa obserwacja wykazała, że obniżone stężenie iPTH i iloczyn Ca x P utrzymywały się do 12 miesięcy leczenia. Działanie cynakalcetu w zakresie zmniejszania stężenia iPTH, iloczynu Ca x P oraz stężeń wapnia i fosforu występowało niezależnie od:

• początkowego stężenia iPTH
• początkowej wartości iloczynu Ca x P
• typu dializy (otrzewnowa lub hemodializa)
• czasu trwania dializy
• podawania lub niepodawania steroli witaminy D

Zmniejszenie stężenia PTH wiązało się z nieistotnym zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu kostnego, takich jak fosfataza alkaliczna swoista dla kości, N-telopeptyd, obrót kostny i zwłóknienia kości.⁷

Analizy Kaplana-Meiera przeprowadzone na podstawie zbiorczych danych z 6- i 12-miesięcznych badań klinicznych wykazały, że ryzyko złamań kości oraz paratyreoidektomii było statystycznie znacznie niższe w grupie pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z grupą kontrolną.⁸

Stosowanie u niedializowanych pacjentów

Badania kliniczne przeprowadzone u niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc wykazały, że cynakalcet zmniejsza stężenie PTH w podobnym stopniu jak u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc poddawanych dializoterapii. Jednak u pacjentów z niewydolnością nerek niewymagających jeszcze dializoterapii nie określono w pełni skuteczności, bezpieczeństwa, optymalnych dawek ani też punktów docelowych leczenia.⁹

Badania wykazały również, że niedializowani pacjenci z przewlekłą chorobą nerek leczeni cynakalcetem są narażeni na większe ryzyko hipokalcemii niż dializowani pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek otrzymujący ten sam lek. Może to wynikać z niższego początkowego stężenia wapnia i/lub utrzymanej diurezy resztkowej u tych pacjentów.¹⁰

Badanie EVOLVE

Badanie EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) było randomizowanym badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym cynakalcet porównywano z placebo pod kątem zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny oraz wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badanie objęło 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek, poddawanych dializie.¹¹

W badaniu tym nie osiągnięto głównego celu, czyli nie wykazano statystycznie istotnego zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny i występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak:

• zawał mięśnia sercowego
• hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej
• niewydolność serca
• obwodowe zdarzenia naczyniowe

Współczynnik ryzyka (HR) wyniósł 0,93 (95% przedział ufności: 0,85-1,02; p=0,112). Dopiero po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, współczynnik ryzyka dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego osiągnął wartość 0,88 (95% przedział ufności: 0,79-0,97), wskazując na potencjalną korzyść kliniczną.¹²

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek leczonych dializą oceniano w trzech badaniach klinicznych: dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym.¹³

Badanie 1 (dzieci i młodzież)

Pierwsze badanie było przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, w którym uczestniczyło 43 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat. Po randomizacji 22 pacjentów otrzymywało cynakalcet, a 21 placebo. Struktura badania obejmowała 24-tygodniowy okres dostosowywania dawki, po którym następowała 6-tygodniowa faza oceny skuteczności (EAP) oraz 30-tygodniowe otwarte przedłużenie badania.¹⁴

Charakterystyka pacjentów na początku badania:

• Średni wiek: 13 lat (zakres od 6 do <18 lat)
• 91% pacjentów otrzymywało sterole witaminy D na początku badania
• Średnie stężenie iPTH: 757,1 (SD 440,1) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet i 795,8 (SD 537,9) pg/ml w grupie placebo
• Średnie skorygowane stężenie wapnia całkowitego w surowicy: 9,9 (SD 0,5) mg/dl w grupie cynakalcetu i 9,9 (SD 0,6) mg/dl w grupie placebo
• Średnia maksymalna dawka dobowa cynakalcetu: 1,0 mg/kg mc./dobę

Pierwszorzędowy punkt końcowy (≥30% zmniejszenie średniego stężenia iPTH w osoczu od początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 25-30) został osiągnięty przez 55% pacjentów w grupie otrzymującej cynakalcet w porównaniu z 19% w grupie placebo (p=0,02). Średnie stężenia wapnia w surowicy podczas EAP w grupie leczonej cynakalcetem pozostawały w granicach normy.¹⁵

Warto odnotować, że badanie zostało zakończone przedwcześnie ze względu na wystąpienie zgonu z powodu ciężkiej hipokalcemii w grupie otrzymującej cynakalcet.¹⁶

Badanie 2 (dzieci i młodzież)

Drugie badanie było badaniem otwartym, w którym uczestniczyło 55 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat (średnia wieku 13 lat). Po randomizacji 27 pacjentów otrzymywało cynakalcet jako uzupełnienie standardowej terapii, a 28 pacjentów tylko standardową terapię.¹⁷

Charakterystyka pacjentów na początku badania:

• 75% pacjentów otrzymywało sterole witaminy D
• Średnie stężenie iPTH: 946 (SD 635) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 1228 (SD 732) pg/ml w grupie otrzymującej tylko standardową terapię
• Średnie skorygowane stężenie wapnia całkowitego w surowicy: 9,8 (SD 0,6) mg/dl w obu grupach
• Średnia maksymalna dawka dobowa cynakalcetu: 0,55 mg/kg mc./dobę (25 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu)

W tym badaniu nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego (≥30% zmniejszenie średniego stężenia iPTH w osoczu od wartości początkowej podczas EAP, tygodnie 17-20). Tylko 22% pacjentów z grupy otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 32% pacjentów z grupy otrzymującej tylko standardową terapię osiągnęło ≥30% zmniejszenie średniego stężenia iPTH w osoczu od wartości początkowej.¹⁸

Badanie 3 (młodsze dzieci)

Trzecie badanie było 26-tygodniowym jednoramiennym, otwartym badaniem bezpieczeństwa, przeprowadzonym w grupie 17 pacjentów w wieku od 8 miesięcy do <6 lat (średnia wieku 3 lata). Z badania wykluczono pacjentów przyjmujących produkty lecznicze wydłużające skorygowany odstęp QT.¹⁹

Charakterystyka pacjentów i leczenia:

• Średnia sucha masa ciała na początku badania: 12 kg
• Początkowa dawka cynakalcetu: 0,20 mg/kg mc.
• 89% pacjentów otrzymywało sterole witaminy D na początku badania
• 17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu
• 11 pacjentów ukończyło co najmniej 12-tygodniowe leczenie

U żadnego z pacjentów w wieku 2-5 lat nie stwierdzono wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy poniżej 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Stężenie iPTH zmniejszyło się o ≥30% od wartości początkowej u 71% (12 z 17) pacjentów uczestniczących w badaniu.²⁰

Skuteczność w raku przytarczyc i pierwotnej nadczynności przytarczyc

Skuteczność cynakalcetu oceniono również w leczeniu pacjentów z rakiem przytarczyc oraz pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których występowały przeciwwskazania do paratyreoidektomii lub operacja zakończyła się niepowodzeniem.²¹

W pierwszym badaniu uczestniczyło 46 dorosłych pacjentów, w tym 29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną nadczynnością przytarczyc i ciężką hiperkalcemią. Pacjenci ci przyjmowali cynakalcet przez okres do 3 lat (średnio 328 dni w przypadku raka przytarczyc i 347 dni w przypadku pierwotnej nadczynności przytarczyc). Cynakalcet podawano w dawkach od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę.²²

Głównym celem badania było osiągnięcie zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy o ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l). Wyniki wykazały, że:

• U pacjentów z rakiem przytarczyc średnie stężenie wapnia w surowicy zmniejszyło się z 14,1 mg/dl do 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l do 3,1 mmol/l)
• U pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc średnie stężenie wapnia w surowicy zmniejszyło się z 12,7 mg/dl do 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l do 2,6 mmol/l)
• Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy o ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l) osiągnęło 18 z 29 pacjentów (62%) z rakiem przytarczyc oraz 15 z 17 pacjentów (88%) z pierwotną nadczynnością przytarczyc

Powyższe wyniki potwierdzają skuteczność cynakalcetu w normalizacji podwyższonego stężenia wapnia u pacjentów z rakiem przytarczyc i pierwotną nadczynnością przytarczyc.²³

W drugim badaniu, kontrolowanym placebo, trwającym 28 tygodni uczestniczyło 67 dorosłych pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, którzy spełniali kryteria do wykonania paratyreoidektomii na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy >11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), ale nie mogli poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc.²⁴

Cynakalcet podawano w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę, którą stopniowo zwiększano, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie. Wyniki wykazały znaczącą przewagę cynakalcetu nad placebo:

• 75,8% pacjentów leczonych cynakalcetem vs 0% pacjentów otrzymujących placebo osiągnęło obniżenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l)
• 84,8% pacjentów leczonych cynakalcetem vs 5,9% pacjentów otrzymujących placebo osiągnęło zmniejszenie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy o ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) względem wartości początkowej

Powyższe wyniki jednoznacznie wskazują na skuteczność cynakalcetu w kontrolowaniu hiperkalcemii u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc.²⁵