Właściwości farmakokinetyczne
Cinacalcet Sandoz 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne cynakalcetu

Cynakalcet jest substancją aktywną leku Cinacalcet Sandoz, dostępnego w postaci tabletek powlekanych w dawkach 30 mg, 60 mg oraz 90 mg. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także specjalne uwarunkowania farmakokinetyczne w określonych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym maksymalne stężenie cynakalcetu w osoczu (Cmax) jest osiągane w czasie od 2 do 6 godzin. Bezwzględna biodostępność substancji przyjmowanej na czczo wynosi około 20-25%, co ustalono na podstawie porównań między różnymi badaniami klinicznymi.²

Istotnym czynnikiem wpływającym na biodostępność cynakalcetu jest obecność pokarmu. Podawanie leku z jedzeniem prowadzi do znaczącego zwiększenia biodostępności o około 50-80%. Warto podkreślić, że wzrost stężenia cynakalcetu w osoczu utrzymuje się na podobnym poziomie niezależnie od zawartości tłuszczu w spożywanym posiłku.³

Przy zastosowaniu wyższych dawek cynakalcetu (powyżej 200 mg) obserwuje się zjawisko wysycenia wchłaniania, co jest prawdopodobnie spowodowane ograniczoną rozpuszczalnością substancji.⁴

Dystrybucja

Objętość dystrybucji cynakalcetu jest duża i wynosi około 1000 litrów, co świadczy o znacznym stopniu dystrybucji substancji w organizmie. Cynakalcet charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 97%, natomiast w minimalnym stopniu wiąże się z czerwonymi krwinkami.⁵

Po wchłonięciu stężenie cynakalcetu zmniejsza się w sposób dwufazowy. Początkowy okres półtrwania wynosi około 6 godzin, natomiast końcowy okres półtrwania jest dłuższy i zawiera się w przedziale od 30 do 40 godzin. Stan równowagi stężenia jest osiągany po 7 dniach stosowania leku, przy czym obserwuje się minimalną akumulację substancji. Ważną cechą farmakokinetyki cynakalcetu jest jej stabilność w czasie – parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianom podczas długotrwałego stosowania leku.⁶

Metabolizm

Cynakalcet podlega procesom metabolicznym z udziałem licznych enzymów, przy czym główną rolę odgrywają cytochromy CYP3A4 i CYP1A2 (należy zaznaczyć, że kliniczny udział CYP1A2 nie został dokładnie opisany). Metabolity cynakalcetu obecne w krwiobiegu nie wykazują aktywności farmakologicznej.⁷

Badania in vitro wykazały, że cynakalcet jest silnym inhibitorem enzymu CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności innych enzymów z grupy cytochromu P450 w stężeniach osiąganych w warunkach klinicznych. Do tych enzymów należą: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Ponadto cynakalcet nie indukuje enzymów CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4.⁸

Eliminacja

Badania z użyciem znakowanego izotopowo cynakalcetu (dawka 75 mg) u zdrowych ochotników wykazały, że substancja ta podlega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi na drodze oksydacji, a następnie sprzęgania. Główną drogą eliminacji metabolitów cynakalcetu jest wydalanie przez nerki – około 80% dawki jest odzyskiwane w moczu. Drugą, mniej istotną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem, które stanowi około 15% podanej dawki.⁹

Liniowość farmakokinetyki

Cynakalcet wykazuje przybliżoną liniowość farmakokinetyki w zakresie dawek od 30 mg do 180 mg podawanych raz na dobę. Oznacza to, że wartości parametrów AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) i Cmax (maksymalne stężenie) rosną proporcjonalnie do zwiększanej dawki w tym zakresie dawkowania.¹⁰

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Cynakalcet wywiera istotny wpływ na stężenie parathormonu (PTH) w osoczu. Bezpośrednio po podaniu leku stężenie PTH zmniejsza się, osiągając wartość minimalną po 2-6 godzinach, co odpowiada osiągnięciu maksymalnego stężenia cynakalcetu (Cmax). Następnie, wraz ze zmniejszaniem się stężenia cynakalcetu, stężenie PTH wzrasta do 12 godzin po podaniu leku. Po tym czasie zahamowanie wydzielania PTH utrzymuje się na względnie stałym poziomie aż do końca 24-godzinnego okresu dawkowania.¹¹

Z uwagi na powyższą kinetykę zmian stężenia PTH, w badaniach klinicznych cynakalcetu pomiary stężenia PTH wykonywano pod koniec okresu dawkowania, co pozwalało na uzyskanie wiarygodnej oceny długotrwałego efektu terapeutycznego.¹²

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Wiek pacjenta nie wpływa w istotny klinicznie sposób na parametry farmakokinetyczne cynakalcetu. Profil farmakokinetyczny leku u osób starszych nie różni się od profilu obserwowanego u osób młodszych.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Cynakalcet charakteryzuje się porównywalnym profilem farmakokinetycznym u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek (łagodna, umiarkowana, ciężka) oraz u pacjentów poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej w porównaniu do zdrowych ochotników. Oznacza to, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają na farmakokinetykę cynakalcetu.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Niewydolność wątroby wpływa na farmakokinetykę cynakalcetu w stopniu zależnym od nasilenia zaburzeń:

• Łagodna niewydolność wątroby nie wywiera istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne cynakalcetu.¹⁵
• Umiarkowana niewydolność wątroby powoduje około 2-krotne zwiększenie wartości AUC w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Okres półtrwania ulega wydłużeniu o 33%.¹⁶
• Ciężka niewydolność wątroby powoduje około 4-krotne zwiększenie wartości AUC w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Okres półtrwania ulega wydłużeniu o 70%.¹⁷

Pomimo zmian w farmakokinetyce u pacjentów z niewydolnością wątroby, stopień wiązania cynakalcetu z białkami osocza pozostaje niezmieniony. Ze względu na indywidualne dostosowywanie dawki w oparciu o parametry bezpieczeństwa i skuteczności, dodatkowa modyfikacja dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby nie jest wymagana.¹⁸

Różnice między płciami

Klirens cynakalcetu u kobiet może być niższy w porównaniu do mężczyzn. Jednak ze względu na indywidualne dostosowywanie dawki dla każdego pacjenta, nie jest konieczna dodatkowa modyfikacja dawkowania wynikająca z płci pacjenta.¹⁹

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badania farmakokinetyki cynakalcetu u pacjentów pediatrycznych ze schyłkową chorobą nerek poddawanych dializie w wieku od 3 do 17 lat. Po podaniu pojedynczej oraz wielokrotnej doustnej dawki cynakalcetu raz na dobę, stężenie substancji w osoczu (wartości Cmax i AUC po normalizacji dawki i masy ciała) było podobne do stężenia obserwowanego u dorosłych pacjentów.²⁰

Dodatkowo przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną, która miała na celu określenie wpływu cech demograficznych pacjentów na farmakokinetykę cynakalcetu. Analiza ta wykazała brak istotnego wpływu takich czynników jak wiek, płeć, rasa, powierzchnia ciała oraz masa ciała na parametry farmakokinetyczne leku.²¹

Palenie tytoniu

Palenie tytoniu ma istotny wpływ na farmakokinetykę cynakalcetu. U osób palących klirens cynakalcetu jest większy niż u osób niepalących, co jest prawdopodobnie związane z indukcją metabolizmu za pośrednictwem enzymu CYP1A2. W przypadku gdy pacjent zaprzestanie palenia tytoniu lub rozpocznie palenie, stężenie cynakalcetu w osoczu może ulec zmianie, co może wymagać dostosowania dawki leku.²²