Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Cinacalcet Sandoz 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dla cynakalcetu obejmują szeroki zakres badań toksykologicznych, teratogennych, genotoksycznych i rakotwórczych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Cinacalcet Sandoz, uzyskane na podstawie badań przedklinicznych.¹

Wpływ teratogenny i na płodność

Cynakalcet nie wykazywał działania teratogennego u królików przy dawce wynoszącej 0,4 maksymalnej dawki stosowanej u ludzi we wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) wynoszącej 180 mg na dobę (porównanie oparte na AUC). U szczurów nieteratogenna dawka była 4,4-krotnie większa niż maksymalna dawka stosowana we wtórnej HPT (również na podstawie AUC).²

Badania na płodność wykazały brak wpływu na płodność zarówno samców, jak i samic przy ekspozycji stanowiącej maksymalnie 4-krotność dawki ludzkiej wynoszącej 180 mg/dobę. Warto zauważyć, że margines bezpieczeństwa u pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę kliniczną 360 mg na dobę byłby równy około połowie wyżej wymienionych dawek.³

Wpływ na ciążę i płody

U ciężarnych szczurów obserwowano nieznaczny spadek masy ciała oraz spożycia pokarmu po podaniu największej dawki cynakalcetu. U płodów szczurów zaobserwowano zmniejszoną masę ciała w przypadkach, gdy u samic wystąpiła ciężka hipokalcemia.⁴

Badania wykazały również, że cynakalcet przenika przez łożysko u królików, co ma istotne znaczenie dla oceny potencjalnego ryzyka przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży.⁵

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Badania przedkliniczne wykazały, że cynakalcet nie wykazuje potencjalnego działania genotoksycznego ani rakotwórczego. Jest to istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.⁶

Należy jednak zauważyć, że marginesy bezpieczeństwa w badaniach toksykologicznych są stosunkowo małe ze względu na ograniczającą zakres dawek hipokalcemię, którą zaobserwowano w modelach zwierzęcych.⁷

Wpływ na narząd wzroku

W badaniach toksykologicznych i rakotwórczych prowadzonych na gryzoniach po podaniu wielokrotnych dawek cynakalcetu obserwowano zaćmę i zmętnienie soczewki. Warto podkreślić, że tych efektów nie zaobserwowano u psów i małp, a także w badaniach klinicznych z udziałem ludzi, w których monitorowano występowanie zaćmy.⁸

Znane jest zjawisko powstawania zaćmy u gryzoni w wyniku hipokalcemii, co może tłumaczyć obserwowane zmiany.⁹

Interakcje z innymi receptorami

W badaniach in vitro wartości IC50 dla przenośników serotoniny i kanałów KATP były odpowiednio 7-krotnie i 12-krotnie większe niż EC50 dla receptorów wapnia otrzymanych w tych samych warunkach doświadczalnych. Chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest w pełni poznane, nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego wpływu cynakalcetu na te drugorzędowe parametry.¹⁰

Toksyczność u młodych zwierząt

Przeprowadzono szczegółowe badania toksyczności u młodych psów, które wykazały następujące efekty działania cynakalcetu:¹¹

• Drżenie wywołane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy
• Wymioty
• Zmniejszenie masy ciała i zahamowanie przyrostu masy ciała
• Zmniejszenie masy czerwonych krwinek
• Nieznaczne zmniejszenie parametrów densytometrycznych kości
• Odwracalne rozszerzenie płytek wzrostu kości długich
• Histologiczne zmiany węzłów chłonnych (zmiany ograniczone do klatki piersiowej, przypisywane przewlekłym wymiotom)

Co istotne, wszystkie powyższe działania zaobserwowano przy ekspozycji ogólnoustrojowej, która na podstawie AUC jest w przybliżeniu równoważna z ekspozycją pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę podczas leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc.¹²