Właściwości farmakodynamiczne cynakalcetu – wprowadzenie

Cynakalcet należy do grupy farmakoterapeutycznej leków wpływających na równowagę wapniową, sklasyfikowany jako inny lek przeciwprzytarczycowy o kodzie ATC: H05BX01. Jest to substancja farmakologicznie aktywna zawarta w produkcie Cinacalcet Aristo, dostępnym w postaci tabletek powlekanych w trzech dawkach: 30 mg, 60 mg oraz 90 mg.¹

Mechanizm działania

Cynakalcet jest lekiem kalcymimetycznym, który działa bezpośrednio na receptory wykrywające wapń (calcium-sensing receptors) znajdujące się na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego. Receptory te odgrywają kluczową rolę w regulacji wydzielania parathormonu (PTH). Mechanizm działania cynakalcetu polega na zwiększaniu wrażliwości tych receptorów na wapń pozakomórkowy, co w konsekwencji prowadzi do obniżenia stężenia PTH. Zmniejszenie stężenia PTH pociąga za sobą zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi.²

Istotną cechą działania cynakalcetu jest korelacja między zmniejszeniem stężenia PTH a stężeniem leku we krwi. Po osiągnięciu stanu równowagi stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stałym poziomie w przerwie między dawkami.³

Skuteczność kliniczna

Wtórna nadczynność przytarczyc u pacjentów dorosłych

Skuteczność cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) została potwierdzona w trzech 6-miesięcznych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą. Badania te objęły 1136 dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i niewyrównaną wtórną HPT. Parametry demograficzne i początkowe były reprezentatywne dla populacji pacjentów dializowanych z wtórną HPT.⁴

Średnie początkowe stężenia iPTH (intact Parathyroid Hormone – nienaruszony parathormon) w tych trzech badaniach wynosiły odpowiednio 733 i 683 pg/ml (77,8 i 72,4 pmol/l) w grupie leczonej cynakalcetem i w grupie otrzymującej placebo. Przed rozpoczęciem badania 66% pacjentów otrzymywało witaminę D, a ponad 90% przyjmowało preparaty wiążące fosforany.^{90% otrzymywało preparaty wiążące fosforany.”>5}

Wyniki leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc

W porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo i standardową opiekę, w grupie leczonej cynakalcetem zaobserwowano znaczące zmniejszenie kilku kluczowych parametrów:

• Stężenia iPTH
• Iloczynu Ca x P (wapń x fosfor)
• Stężenia wapnia
• Stężenia fosforu

Wyniki te były spójne we wszystkich trzech badaniach. Pierwszorzędowy punkt końcowy, zdefiniowany jako liczba pacjentów z iPTH ≤250 pg/ml (≤26,5 pmol/l), został osiągnięty przez 41%, 46% i 35% pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z zaledwie 4%, 7% i 6% pacjentów otrzymujących placebo.⁶

Około 60% pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnęło ≥30% zmniejszenie stężenia iPTH, przy czym efekt ten był jednakowy dla całego spektrum początkowych stężeń iPTH. Średnie zmniejszenie stężenia w surowicy Ca x P, wapnia i fosforu wynosiło odpowiednio 14%, 7% i 8%.⁷

Obserwacje długoterminowe wykazały, że zmniejszone stężenie iPTH i iloczyn Ca x P utrzymywały się przez 12 miesięcy leczenia. Co istotne, skuteczność cynakalcetu nie zależała od:

• Początkowego stężenia iPTH lub Ca x P
• Typu dializy (otrzewnowa lub hemodializa)
• Czasu trwania dializy
• Podawania lub niepodawania steroli witaminy D

Cynakalcet zmniejszał stężenia iPTH, iloczyn Ca x P oraz stężenia wapnia i fosforu niezależnie od tych czynników.⁸

Wpływ na metabolizm kostny

Zmniejszenie stężenia PTH podczas leczenia cynakalcetem wiązało się z nieistotnym zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu kostnego, takich jak:

• Fosfataza alkaliczna swoista dla kości
• N-telopeptyd
• Obrót kostny
• Zwłóknienia kości

Co więcej, w zbiorczych danych z 6- i 12-miesięcznych badań klinicznych, analizy Kaplana-Meiera dla złamań kości i paratyreoidektomii wykazały statystycznie znacznie niższe wskaźniki w grupie leczonej cynakalcetem niż w grupie kontrolnej.⁹

Pacjenci niedializowani z przewlekłą chorobą nerek

Badania kliniczne u niedializowanych pacjentów z przewlekłymi schorzeniami nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc wskazują, że cynakalcet zmniejsza stężenie PTH w podobnym stopniu, jak u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc leczonych dializami. Jednak w przypadku pacjentów niedializowanych, nie określono jeszcze dokładnie:

• Skuteczności
• Bezpieczeństwa
• Optymalnych dawek
• Punktów docelowych leczenia

Dotychczasowe badania wykazały, że niedializowani pacjenci z przewlekłymi chorobami nerek leczeni cynakalcetem narażeni są na większe ryzyko hipokalcemii niż dializowani pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek leczeni tą samą substancją. Może być to spowodowane niższym początkowym stężeniem wapnia i/lub diurezą resztkową.¹⁰

Badanie EVOLVE

Badanie EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) było randomizowanym badaniem, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, które porównywało cynakalcet z placebo pod kątem wpływu na zmniejszenie ryzyka zgonu z każdej przyczyny oraz ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. W badaniu uczestniczyło 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie.¹¹

W badaniu EVOLVE nie osiągnięto głównego celu, czyli nie wykazano zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny i występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak:

• Zawał mięśnia sercowego
• Hospitalizacja z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej
• Niewydolność serca
• Obwodowe zdarzenia naczyniowe

Współczynnik ryzyka (HR) wyniósł 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112. Jednakże po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, HR dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wyniósł 0,88 (95% CI: 0,79; 0,97), co wskazuje na potencjalnie pozytywny wpływ leku na te parametry.¹²

Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc

Badanie pierwsze

W pierwszym badaniu dotyczącym skuteczności cynakalcetu w leczeniu raka przytarczyc i pierwotnej nadczynności przytarczyc wzięło udział 46 dorosłych pacjentów, w tym:

• 29 pacjentów z rakiem przytarczyc
• 17 pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc i ciężką hiperkalcemią, u których istniały przeciwwskazania do operacji usunięcia przytarczyc lub operacja zakończyła się niepowodzeniem

Pacjenci przyjmowali cynakalcet przez okres do 3 lat (średnio przez 328 dni w przypadku pacjentów z rakiem przytarczyc i średnio 347 dni w przypadku pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc). Cynakalcet podawano w dawkach w zakresie od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę.¹³

Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi o ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l). Wyniki wykazały znaczącą poprawę parametrów:

Powyższe wyniki wskazują na skuteczność cynakalcetu w zmniejszaniu stężenia wapnia w surowicy krwi zarówno u pacjentów z rakiem przytarczyc, jak i pierwotną nadczynnością przytarczyc.¹⁴

Badanie drugie

W innym badaniu kontrolowanym placebo, trwającym 28 tygodni, uczestniczyło 67 dorosłych pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc. Pacjenci ci spełniali kryteria do wykonania paratyreoidektomii na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy >11,3 mg/dl (2,82 mmol/l), ale ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), jednak nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc.^{11,3 mg/dl (2,82 mmol/l), ale ≤12,5 mg/dl (3,12mmol/l), zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc.”>15}

Cynakalcet podawany był w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększany, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie. Wyniki badania wykazały, że zdecydowanie większy odsetek pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnął:

• Zmniejszenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l): 75,8% w grupie cynakalcetu vs 0% w grupie placebo
• Zmniejszenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy o ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) względem wartości początkowej: 84,8% w grupie cynakalcetu vs 5,9% w grupie placebo

Powyższe wyniki potwierdzają skuteczność cynakalcetu w kontroli stężenia wapnia u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc.¹⁶