Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Cinacalcet Aristo

Przedkliniczne dane dotyczące cynakalcetu obejmują badania teratogenności, wpływu na płodność, działania genotoksycznego i rakotwórczego oraz badania na młodych zwierzętach. Analiza tych danych pozwala na ocenę bezpieczeństwa stosowania cynakalcetu w kontekście klinicznym.

Teratogenność i wpływ na rozród

W badaniach na królikach wykazano, że cynakalcet w dawce wynoszącej 0,4 maksymalnej dawki ludzkiej stosowanej we wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) (180 mg/dobę), obliczonej na podstawie AUC, nie wywierał działania teratogennego. Nieteratogenna dawka u szczurów była 4,4-krotnie większa niż maksymalna dawka stosowana u ludzi we wtórnej HPT. ¹

Badania wpływu na płodność nie wykazały negatywnych efektów zarówno u samców, jak i samic szczurów, przy ekspozycji na dawki stanowiące maksymalnie czterokrotność dawki stosowanej u ludzi wynoszącej 180 mg na dobę. Warto zauważyć, że margines bezpieczeństwa u pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę kliniczną 360 mg na dobę stanowiłby około połowy wyżej wymienionych dawek. ²

Wpływ na ciążę i rozwój płodów

U ciężarnych szczurów po podaniu największej dawki cynakalcetu zaobserwowano nieznaczny spadek masy ciała oraz spożycia pokarmu. Istotnym skutkiem było zmniejszenie masy ciała płodów, które wystąpiło u szczurów w przypadkach, gdy u matek rozwinęła się ciężka hipokalcemia. Badania przenikania leku przez łożysko wykazały, że cynakalcet przenika przez barierę łożyskową u królików. ³

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Przeprowadzone badania wykazały, że cynakalcet nie wykazuje potencjalnego działania genotoksycznego ani rakotwórczego. Jednak marginesy bezpieczeństwa w tych badaniach są niewielkie ze względu na ograniczającą zakres dawek hipokalcemię, którą zaobserwowano w modelach zwierzęcych. ⁴

Wpływ na narząd wzroku

W badaniach toksykologicznych i rakotwórczych na gryzoniach, po podaniu wielokrotnych dawek cynakalcetu, obserwowano zaćmę i zmętnienie soczewki. Co istotne, takich efektów nie stwierdzono u psów i małp, a także w badaniach klinicznych, w których monitorowano występowanie zaćmy. Badacze przypuszczają, że zmiany w soczewce u gryzoni mogą być spowodowane hipokalcemią, co jest znanym mechanizmem powstawania zaćmy u tych zwierząt. ⁵

Interakcje z innymi receptorami

W badaniach in vitro oceniano również potencjalne interakcje cynakalcetu z innymi receptorami i transporterami. Wartości IC50 dla przenośników serotoniny były 7-krotnie większe niż EC50 dla receptorów wapnia, a dla kanałów KATP wartości te były 12-krotnie większe, przy zachowaniu tych samych warunków doświadczalnych. Chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest w pełni ustalone, nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego wpływu cynakalcetu na te drugorzędowe parametry. ⁶

Toksyczność u młodych zwierząt

Szczególnie istotne są badania toksyczności przeprowadzone na młodych psach, w których zaobserwowano szereg efektów związanych z przyjmowaniem cynakalcetu:

• Drżenie wywołane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy
• Wymioty
• Zmniejszenie masy ciała i zahamowanie przyrostu masy ciała
• Zmniejszenie masy czerwonych krwinek
• Nieznaczne zmniejszenie parametrów densytometrycznych kości
• Odwracalne rozszerzenie płytek wzrostu kości długich
• Histologiczne zmiany w węzłach chłonnych (ograniczone do klatki piersiowej, przypisywane przewlekłym wymiotom)

Wszystkie wymienione powyżej działania niepożądane wystąpiły przy ekspozycji ogólnoustrojowej (mierzonej na podstawie AUC), która jest w przybliżeniu równoważna z ekspozycją u pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę podczas leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc. ⁷