Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Celbic

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania celekoksybu, substancji czynnej zawartej w preparacie Celbic, zostały opracowane na podstawie standardowych badań laboratoryjnych. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi podczas stosowania terapeutycznego, co potwierdzono w konwencjonalnych badaniach obejmujących ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału mutagennego oraz rakotwórczego. ¹

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach na modelach zwierzęcych zaobserwowano szereg efektów teratogennych i toksyczności rozwojowej. Celekoksyb podawany doustnie królikom w dawkach ≥150 mg/kg/dobę (około 2-krotnie wyższa ekspozycja niż u ludzi otrzymujących dawkę 200 mg dwa razy na dobę, w oparciu o parametr AUC0-24) w okresie organogenezy powodował istotne zaburzenia rozwojowe, w tym: ²

• Wzrost częstości występowania ubytku przegrody międzykomorowej (rzadkiej wady rozwojowej)
• Występowanie zmian rozwojowych płodu, takich jak:
  • Zrośnięte żebra
  • Zrośnięty mostek
  • Brak mostka

W badaniach na szczurach, którym podawano celekoksyb doustnie w trakcie organogenezy w dawce ≥30 mg/kg/dobę (około 6-krotnie wyższa ekspozycja niż u ludzi po podaniu dawki 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie wartości AUC0-24), zaobserwowano zależny od dawki wzrost częstości występowania przepukliny przeponowej. Efekt ten prawdopodobnie związany był z hamowaniem syntezy prostaglandyn przez celekoksyb. ³

Dodatkowo, ekspozycja na celekoksyb u szczurów we wczesnym okresie zarodkowym skutkowała następującymi zaburzeniami: ⁴

• Poronienia przedimplantacyjne
• Poronienia poimplantacyjne
• Zmniejszona przeżywalność zarodków

Laktacja i okres pourodzeniowy

W przeprowadzonych badaniach na szczurach wykazano, że celekoksyb przenika do mleka matki. W badaniu na szczurach obejmującym okres około- i pourodzeniowy, obserwowano szkodliwy wpływ celekoksybu na noworodki, choć szczegółowa charakterystyka tych zaburzeń nie została przedstawiona w danych przedklinicznych. ⁵

Toksyczność długoterminowa

W długoterminowych badaniach toksyczności (2-letnie) przeprowadzonych na szczurach, którym podawano duże dawki celekoksybu, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zakrzepicy niezwiązanej z czynnością nadnerczy. Jest to istotna obserwacja z punktu widzenia bezpieczeństwa długotrwałego stosowania leku, szczególnie u pacjentów z predyspozycjami do powikłań zakrzepowo-zatorowych. ⁶

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne na temat celekoksybu sugerują, że substancja ta:

• Nie wykazuje nieoczekiwanych zagrożeń w standardowych badaniach toksykologicznych
• Ma potencjalny wpływ teratogenny przy stosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne u ludzi
• Może wpływać negatywnie na rozrodczość i rozwój płodów
• Przenika do mleka, co może skutkować ekspozycją noworodków podczas laktacji
• Przy długotrwałym stosowaniu wysokich dawek może zwiększać ryzyko zakrzepicy

Obserwowane efekty w badaniach przedklinicznych występowały głównie przy stosowaniu dawek znacznie przewyższających maksymalne dawki zalecane u ludzi, co wskazuje na ograniczone znaczenie kliniczne tych obserwacji w standardowej praktyce terapeutycznej. Niemniej jednak, badania te uzasadniają środki ostrożności opisane w punktach 4.4 i 4.6 Charakterystyki Produktu Leczniczego, szczególnie odnoszące się do stosowania celekoksybu u kobiet w ciąży i karmiących piersią. ⁷