Właściwości farmakokinetyczne
Celbic 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne celekoksybu

Skuteczność działania leku Celbic (celekoksyb), występującego w postaci kapsułek twardych po 100 mg, jest bezpośrednio związana z jego właściwościami farmakokinetycznymi. Dokładna charakterystyka procesów warunkujących losy leku w organizmie ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji terapii i przewidywania potencjalnych interakcji lekowych.¹

Wchłanianie

Celekoksyb charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga po około 2-3 godzinach od podania doustnego. Spożywanie leku wraz z posiłkiem, szczególnie wysokotłuszczowym, wpływa na parametry farmakokinetyczne preparatu – opóźnia wchłanianie celekoksybu o około 1 godzinę, wydłużając czas osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tmax) do około 4 godzin oraz zwiększa biodostępność leku o około 20%.²

Co istotne z praktycznego punktu widzenia, całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na celekoksyb u zdrowych dorosłych ochotników pozostaje niezmieniona niezależnie od tego, czy lek przyjmowano w postaci nienaruszonej kapsułki, czy zawartość kapsułki została wysypana na mus jabłkowy. Sposób podania nie wpływał znacząco na wartości Cmax, Tmax ani T1/2 przy zastosowaniu zawartości kapsułki wraz z musem jabłkowym.³

Dystrybucja

Celekoksyb wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza. W zakresie stężeń terapeutycznych wiązanie z białkami osocza wynosi około 97%. Nie zaobserwowano preferencyjnego wiązania leku z erytrocytami, co wpływa na profil dystrybucji substancji w organizmie.⁴

Metabolizm

Celekoksyb podlega biotransformacji głównie przy udziale enzymu cytochromu P450 2C9 (CYP2C9). W osoczu ludzkim zidentyfikowano trzy główne metabolity, które nie wykazują aktywności jako inhibitory COX-1 lub COX-2. Są to: pierwszorzędowy alkohol, odpowiedni kwas karboksylowy oraz jego koniugat glukuronidowy.⁵

Istotnym czynnikiem wpływającym na metabolizm celekoksybu jest polimorfizm genetyczny CYP2C9. Aktywność tego enzymu może być obniżona u pacjentów z określonymi wariantami genetycznymi, prowadzącymi do zmniejszonej aktywności enzymatycznej. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z homozygotyczną formą polimorfizmu CYP2C9*3.⁶

Wpływ polimorfizmu genetycznego na farmakokinetykę

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych celekoksybu w zależności od genotypu CYP2C9:⁷

• U ochotników z genotypem CYP2C9*3/*3, po podaniu celekoksybu w dawce 200 mg raz na dobę, mediany Cmax i AUC0-24 w 7. dniu leczenia były zwiększone odpowiednio około 4-krotnie i 7-krotnie, w porównaniu do osób z innymi genotypami.
• W trzech niezależnych badaniach z zastosowaniem dawki jednorazowej u pacjentów z genotypem CYP2C9*3/*3 wartość AUC0-24 była zwiększona około 3-krotnie w porównaniu do osób z prawidłowym metabolizmem.

Częstość występowania homozygotycznego genotypu *3/*3 szacuje się na 0,3–1,0%, zależnie od grupy etnicznej. Wymaga to zachowania szczególnej ostrożności u pacjentów, u których stwierdzono lub u których podejrzewa się upośledzenie metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9, na podstawie dotychczasowej historii choroby i/lub doświadczenia ze stosowaniem innych substratów tego enzymu.⁸

Wpływ czynników demograficznych i chorobowych na farmakokinetykę

Analiza danych farmakokinetycznych wykazała szereg istotnych klinicznie zależności:^{65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu zwiększa się o około 100%.”>9}

• Brak istotnych klinicznie różnic w parametrach farmakokinetycznych celekoksybu pomiędzy osobami w podeszłym wieku rasy afroamerykańskiej i kaukaskiej.
• U kobiet w podeszłym wieku (>65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu zwiększa się o około 100%.

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę

Zaburzenia czynności wątroby znacząco wpływają na parametry farmakokinetyczne celekoksybu:¹⁰

Aktywność metaboliczna u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby najlepiej korelowała ze stężeniem albumin. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w osoczu 25-35 g/l) leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej. Ze względu na brak badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy <25 g/l), celekoksyb nie powinien być stosowany w tej grupie pacjentów.<sup data-drug="Celbic" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Aktywność metaboliczna u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby najlepiej korelowała ze stężeniem albumin. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w osoczu 25-35 g/l) leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy 11

Eliminacja

Metabolizm stanowi główną drogę eliminacji celekoksybu. Mniej niż 1% dawki wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej, co wskazuje na znikome znaczenie eliminacji nerkowej w usuwaniu leku z organizmu.¹²

Należy podkreślić, że właściwości farmakokinetyczne celekoksybu wykazują znaczące różnice osobnicze, które mogą być nawet dziesięciokrotne. W zakresie dawek terapeutycznych, celekoksyb charakteryzuje się farmakokinetyką niezależną od dawki i czasu.¹³

Okres półtrwania celekoksybu w fazie eliminacji wynosi 8-12 godzin. Stan stacjonarny w osoczu osiągany jest w ciągu 5 dni leczenia, co należy uwzględnić przy długotrwałej terapii tym lekiem.¹⁴