Właściwości farmakodynamiczne
Celbic 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Celbic 100 mg

Celekoksyb, substancja czynna leku Celbic, należy do grupy farmakoterapeutycznej: Niesteroidowe leki przeciwzapalne i leki przeciwreumatyczne, NLPZ, koksyby (kod ATC: M01AH01). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku, w podziale na poszczególne aspekty jego działania.¹

Mechanizm działania

Celekoksyb jest selektywnym inhibitorem cyklooksygenazy typu 2 (COX-2), podawanym doustnie w zakresie dawek terapeutycznych od 200 mg do 400 mg na dobę. Istotną właściwością farmakodynamiczną celekoksybu jest brak statystycznie istotnego hamowania COX-1 w zakresie dawek terapeutycznych u zdrowych ochotników, co oceniano ex vivo poprzez pomiar zdolności do hamowania powstawania tromboksanu B2 (TxB2).²

Rola cyklooksygenazy w mechanizmie działania

Cyklooksygenaza odpowiada za powstawanie prostaglandyn. W organizmie występują dwie izoformy tego enzymu: COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoformą indukowaną przez bodźce prozapalne i uważa się, że odgrywa kluczową rolę w syntezie prostanoidów, które są mediatorami bólu, stanu zapalnego i gorączki. Ponadto, COX-2 uczestniczy w istotnych procesach fizjologicznych, takich jak:³

• Owulacja – proces uwalniania komórki jajowej z pęcherzyka jajnikowego
• Implantacja – zagnieżdżenie zarodka w błonie śluzowej macicy
• Zamknięcie przewodu tętniczego – fizjologiczny proces po urodzeniu
• Regulacja czynności nerek – wpływ na funkcjonowanie układu nerkowego
• Regulacja ośrodkowego układu nerwowego – w zakresie wywoływania gorączki, odczuwania bólu i funkcji poznawczych

COX-2 może również odgrywać rolę w procesie gojenia owrzodzeń przewodu pokarmowego. Stwierdzono obecność tego enzymu w tkankach otaczających wrzody żołądka u ludzi, jednak dokładne znaczenie tej obecności w procesie gojenia wrzodów nie zostało jeszcze w pełni wyjaśnione.⁴

Wpływ na układ krzepnięcia i funkcję płytek krwi

Istotną właściwością farmakodynamiczną jest różnica we właściwościach antyagregacyjnych między nieselektywnymi NLPZ (hamującymi COX-1) a selektywnymi inhibitorami COX-2, takimi jak celekoksyb. Różnica ta może mieć znaczenie kliniczne szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka zaburzeń zatorowo-zakrzepowych. Selektywne inhibitory COX-2 hamują ogólnoustrojowe (a prawdopodobnie także śródbłonkowe) powstawanie prostacyklin, jednocześnie nie wpływając na produkcję tromboksanu w płytkach krwi.⁵

Pod względem chemicznym celekoksyb jest pirazolem z dwoma grupami arylowymi, wykazującym podobieństwo do innych nieaminoarylowych sulfonamidów (takich jak tiazydy czy furosemid). Różni się natomiast od sulfonamidów aminoarylowych, do których należą m.in. antybiotyki sulfonamidowe. W badaniach z zastosowaniem dużych dawek celekoksybu zaobserwowano zależny od dawki wpływ na syntezę tromboksanu B2 (TxB2). Jednakże w badaniu z udziałem zdrowych ochotników, którym podawano wielokrotne dawki 600 mg celekoksybu dwa razy na dobę (dawka 3-krotnie większa od największej zalecanej), nie zaobserwowano wpływu na agregację płytek krwi ani na czas krwawienia w porównaniu z placebo.⁶

Skuteczność kliniczna w różnych wskazaniach

Skuteczność kliniczna celekoksybu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych obejmujących trzy główne wskazania: chorobę zwyrodnieniową stawów, reumatoidalne zapalenie stawów oraz zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa.⁷

Choroba zwyrodnieniowa stawów

W badaniach dotyczących choroby zwyrodnieniowej stawów uczestniczyło około 4200 pacjentów z zajęciem stawu kolanowego i biodrowego. Były to badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz z aktywną grupą kontrolną, trwające do 12 tygodni. Wykazano, że celekoksyb skutecznie zmniejsza stan zapalny i ból w przebiegu tej choroby.⁸

Reumatoidalne zapalenie stawów

W badaniach dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów wzięło udział około 2100 pacjentów. Badania te, z grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz z aktywną grupą kontrolną, trwały do 24 tygodni i potwierdziły skuteczność celekoksybu w łagodzeniu objawów choroby.⁹

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

W badaniach obejmujących 896 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, trwających do 12 tygodni, wykazano że celekoksyb podawany w różnych schematach dawkowania (100 mg dwa razy na dobę, 200 mg raz na dobę, 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg raz na dobę) znacząco łagodzi ból, zmniejsza ogólną aktywność choroby oraz poprawia sprawność ruchową pacjentów.¹⁰

Warto podkreślić, że celekoksyb w dawce 200-400 mg wykazuje działanie przeciwbólowe już w ciągu 24 godzin od podania, co jest istotną właściwością farmakodynamiczną tego leku.¹¹

Bezpieczeństwo stosowania dla przewodu pokarmowego

Przeprowadzono szereg badań endoskopowych oceniających bezpieczeństwo stosowania celekoksybu dla górnego odcinka przewodu pokarmowego. W 5 randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, obejmujących około 4500 pacjentów bez owrzodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego w momencie rozpoczęcia badania, wykonano planowe endoskopie górnego odcinka przewodu pokarmowego.¹²

W 12-tygodniowych badaniach endoskopowych wykazano, że stosowanie celekoksybu w zakresie dawek 100-800 mg na dobę wiąże się ze znacząco mniejszym ryzykiem wystąpienia owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy w porównaniu z naproksenem (1000 mg na dobę) i ibuprofenem (2400 mg na dobę). Wyniki porównania z diklofenakiem (150 mg na dobę) są natomiast niejednoznaczne. W dwóch 12-tygodniowych badaniach nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w częstości występowania owrzodzeń żołądka lub dwunastnicy potwierdzonych endoskopowo między grupą otrzymującą placebo a grupami otrzymującymi celekoksyb w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę.¹³

Badanie CLASS

W prospektywnym badaniu CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) oceniającym bezpieczeństwo długotrwałego stosowania celekoksybu (6-15 miesięcy), wzięło udział 5800 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i 2200 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Pacjenci otrzymywali celekoksyb w dawce 400 mg dwa razy na dobę (dawki 4-krotnie i 2-krotnie większe od zalecanych odpowiednio w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów), ibuprofen w dawce 800 mg trzy razy na dobę lub diklofenak w dawce 75 mg dwa razy na dobę. Około 22% pacjentów biorących udział w badaniu przyjmowało jednocześnie małe dawki kwasu acetylosalicylowego (≤325 mg na dobę), głównie w ramach profilaktyki chorób układu krążenia.¹⁴

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była częstość występowania powikłanych owrzodzeń, zdefiniowanych jako krwawienia w przewodzie pokarmowym, perforacje lub zwężenie odźwiernika. W tym zakresie nie stwierdzono istotnych różnic między celekoksybem a ibuprofenem ani między celekoksybem a diklofenakiem. W całej grupie przyjmującej NLPZ ryzyko wystąpienia powikłanych owrzodzeń nie różniło się statystycznie od ryzyka w grupie otrzymującej celekoksyb (względne ryzyko wynosiło 0,77; 95% CI 0,41–1,46 w całkowitym czasie trwania badania).¹⁵

Natomiast częstość występowania powikłanych i objawowych owrzodzeń (złożony punkt końcowy badania) była znacząco mniejsza w grupie przyjmującej celekoksyb w porównaniu do całej grupy przyjmującej NLPZ (względne ryzyko wynosiło 0,66, 95% CI 0,45-0,97), choć nie zaobserwowano istotnej różnicy między celekoksybem a diklofenakiem. Warto podkreślić, że u pacjentów przyjmujących celekoksyb jednocześnie z niewielkimi dawkami kwasu acetylosalicylowego częstość występowania powikłanych owrzodzeń była 4-krotnie większa w porównaniu do celekoksybu stosowanego w monoterapii.¹⁶

Istotną obserwacją było również to, że częstość występowania klinicznie znaczącego obniżenia stężenia hemoglobiny (potwierdzonego powtórnym testem) była istotnie mniejsza u pacjentów przyjmujących celekoksyb w porównaniu z grupą przyjmującą NLPZ (względne ryzyko 0,29, 95% CI 0,17-0,48). Ta korzystna różnica utrzymywała się zarówno przy stosowaniu celekoksybu w monoterapii, jak i w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym.¹⁷

Badanie 24-tygodniowe

W innym prospektywnym, randomizowanym, 24-tygodniowym badaniu oceniającym bezpieczeństwo terapii u pacjentów w wieku ≥60 lat lub z chorobą wrzodową żołądka/dwunastnicy w wywiadzie (z wyłączeniem pacjentów stosujących kwas acetylosalicylowy), porównano celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę (N=2238) z diklofenakiem SR w dawce 75 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z omeprazolem w dawce 20 mg raz na dobę (N=2246). Wykazano, że odsetek pacjentów z obniżonym stężeniem hemoglobiny (o ≥2 g/dl) i/lub zmniejszonym hematokrytem (o ≥10%) z powodu potwierdzonego lub podejrzewanego krwawienia z przewodu pokarmowego był istotnie mniejszy w grupie otrzymującej celekoksyb:¹⁸

• 0,2% vs 1,1% w przypadku potwierdzonego krwawienia z przewodu pokarmowego (p=0,004)
• 0,4% vs 2,4% w przypadku podejrzewanego krwawienia z przewodu pokarmowego (p=0,0001)

Częstość występowania widocznych klinicznie powikłań ze strony przewodu pokarmowego, takich jak perforacja, niedrożność czy krwawienia, była bardzo niska i nie różniła się między badanymi grupami (4-5 przypadków na grupę).¹⁹

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe celekoksybu zostało ocenione w kilku długoterminowych badaniach z udziałem pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi.²⁰

Badanie APC

W badaniu APC (Celekoksyb w zapobieganiu sporadycznie występującym gruczolakom okrężnicy i odbytnicy) obserwowano zależny od dawki wzrost częstości występowania złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu (po zweryfikowaniu) w grupie otrzymującej celekoksyb w porównaniu do grupy otrzymującej placebo w ciągu 3 lat leczenia. Względne ryzyko dla tego złożonego punktu końcowego wynosiło:²¹

• 3,4 (95% CI 1,4–8,5) dla celekoksybu w dawce 400 mg dwa razy na dobę
• 2,8 (95% CI 1,1–7,2) dla celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę

Skumulowane wartości dla tego złożonego punktu końcowego po 3 latach wynosiły 3,0% (20/671 pacjentów) dla dawki 400 mg dwa razy na dobę i 2,5% (17/685 pacjentów) dla dawki 200 mg dwa razy na dobę, w porównaniu do 0,9% (6/679 pacjentów) w przypadku placebo. Zaobserwowane zwiększenie względnego ryzyka w obydwóch grupach badanych dawek celekoksybu wynikało głównie ze wzrostu częstości występowania zawału mięśnia sercowego.²²

Badanie PreSAP

W przeciwieństwie do badania APC, badanie PreSAP (Zapobieganie sporadycznie występującym polipom gruczolakowatym okrężnicy i odbytnicy) nie wykazało statystycznie istotnego zwiększenia ryzyka dla tego samego złożonego punktu końcowego. Względne ryzyko w porównaniu do placebo wynosiło 1,2 (95% CI 0,6–2,4) przy dawkowaniu celekoksybu 400 mg raz na dobę. Skumulowane wartości dla złożonego punktu końcowego po 3 latach wynosiły 2,3% (21/933 pacjentów) w grupie otrzymującej celekoksyb, w porównaniu do 1,9% (12/628 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo. Częstość występowania zawału mięśnia sercowego (po zweryfikowaniu) wynosiła 1,0% (9/933 pacjentów) w grupie celekoksybu i 0,6% (4/628 pacjentów) w grupie placebo.²³

Badanie ADAPT

Trzecie długoterminowe badanie ADAPT (Badanie dotyczące zapobiegania chorobie Alzheimera przez podawanie leków przeciwzapalnych) również nie wykazało istotnie zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego przy stosowaniu celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę w porównaniu do placebo. Względne ryzyko w porównaniu do placebo dla podobnego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar) wynosiło 1,14 (95% CI 0,61–2,12). Częstość występowania zawału mięśnia sercowego wynosiła 1,1% (8/717 pacjentów) w grupie otrzymującej celekoksyb i 1,2% (13/1070 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo.²⁴