Właściwości farmakodynamiczne leku Candepres

Kandesartan cyleksetyl, substancja czynna leku Candepres, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (kod ATC: C09CA06), które są stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca.¹

Mechanizm działania

Kandesartan cyleksetyl działa poprzez selektywne blokowanie receptorów angiotensyny II typu 1 (AT1). Angiotensyna II jest kluczowym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron, który odgrywa istotną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz innych zaburzeń układu krążenia. Ponadto ma znaczenie w patogenezie przerostu i uszkodzenia narządów.²

Główne działania fizjologiczne angiotensyny II, takie jak skurcz naczyń, pobudzanie wydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej oraz pobudzanie wzrostu komórek, zachodzą za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1).³

Kandesartan cyleksetyl jest prolekiem podawanym doustnie. Podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego ulega szybkiej konwersji (poprzez hydrolizę estru) do substancji czynnej – kandesartanu. Kandesartan wykazuje wybiórczą selektywność wobec receptorów AT1, wiążąc się z nimi silnie i charakteryzując się powolną dysocjacją połączenia. Co istotne, nie wykazuje aktywności agonistycznej.⁴

W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny, kandesartan nie hamuje ACE (enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II i rozkładającego bradykininę). Nie oddziałuje na aktywność konwertazy angiotensyny ani nie wzmacnia działania bradykininy czy substancji P. W kontrolowanych badaniach klinicznych porównujących kandesartan cyleksetyl z inhibitorami ACE, pacjenci otrzymujący kandesartan cyleksetyl rzadziej zgłaszali kaszel.⁵

Kandesartan nie wiąże się ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych ani kanałów jonowych istotnych w regulacji czynności układu krążenia. Antagonistyczne działanie wobec receptorów angiotensyny II (AT1) powoduje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu.⁶

Skuteczność kliniczna w nadciśnieniu tętniczym

W nadciśnieniu tętniczym kandesartan powoduje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Działanie przeciwnadciśnieniowe wynika ze zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego bez odruchowego przyspieszenia czynności serca. Nie zaobserwowano znaczących lub nadmiernych spadków ciśnienia po podaniu pierwszej dawki ani efektu z odbicia po zaprzestaniu leczenia.⁷

Początek działania przeciwnadciśnieniowego po podaniu pojedynczej dawki kandesartanu cyleksetylu następuje w ciągu 2 godzin. Przy regularnym stosowaniu, pełny efekt hipotensyjny, niezależnie od dawki, jest osiągany w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii. Metaanalizy wskazują, że średni dodatkowy efekt po zwiększeniu dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę jest stosunkowo niewielki, jednak ze względu na zmienność osobniczą, u niektórych pacjentów można oczekiwać efektu większego niż przeciętny.⁸

Kandesartan cyleksetyl podawany raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego w ciągu całej doby, z niewielkimi różnicami między maksymalnym i minimalnym działaniem leku między dawkami.⁹

W randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą z udziałem 1268 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym, porównano działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerancję kandesartanu i losartanu. Zmniejszenie ciśnienia tętniczego przy minimalnym stężeniu leku wynosiło 13,1/10,5 mmHg (skurczowe/rozkurczowe) dla kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę i 10,0/8,7 mmHg dla losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę. Różnica w redukcji ciśnienia wynosiła 3,1/1,8 mmHg (p<0,0001/p<0,0001) na korzyść kandesartanu.<sup data-drug="Candepres" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerancja kandesartanu i losartanu były porównywane w dwóch randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonych z udziałem 1268 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Zmniejszenie ciśnienia tętniczego przy minimalnym stężeniu leku wynosiło 13,1/10,5 mmHg (skurczowe/rozkurczowe) w przypadku kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę i 10,0/8,7 w przypadku losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w zmniejszeniu ciśnienia wynosiła 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p10

Terapia skojarzona w nadciśnieniu tętniczym

Jednoczesne stosowanie kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem powoduje addytywne działanie hipotensyjne. Nasilone działanie przeciwnadciśnieniowe obserwuje się również podczas skojarzonego stosowania kandesartanu cyleksetylu z amlodypiną lub felodypiną.¹¹

Efektywność w zależności od rasy

Produkty lecznicze blokujące układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tym kandesartan, wykazują słabsze działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy czarnej (przeważnie charakteryzujących się małą aktywnością reninową osocza) niż u pacjentów innych ras. W eksperymentalnym badaniu klinicznym z jawną próbą, przeprowadzonym u 5156 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, zmniejszenie ciśnienia podczas leczenia kandesartanem cyleksetylem było istotnie mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).<sup data-drug="Candepres" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Produkty lecznicze blokujące układ renina-angiotensyna-aldosteron wykazują słabsze działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy czarnej (przeważnie o małej aktywności reninowej osocza) niż u pacjentów innych ras. Dotyczy to również kandesartanu. W eksperymentalnym badaniu klinicznym z jawną próbą u 5156 pacjentów z zwiększonym ciśnieniem rozkurczowym, zmniejszenie ciśnienia podczas leczenia kandesartanem cyleksetylem było istotnie mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p12

Wpływ na funkcje nerek

Kandesartan zwiększa przepływ krwi w nerkach i albo nie zmienia, albo zwiększa współczynnik filtracji kłębuszkowej, jednocześnie zmniejszając nerkowy opór naczyniowy i frakcję filtracyjną.¹³

W trzymiesięcznym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z mikroalbuminurią, leczenie kandesartanem cyleksetylem zmniejszało wydalanie albumin w moczu (stosunek stężenia albumin do kreatyniny, średnio 30%, 95% CI 15-42%). Obecnie brak danych dotyczących wpływu kandesartanu na rozwój nefropatii cukrzycowej.¹⁴

Badanie SCOPE

W randomizowanym badaniu klinicznym SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) oceniano wpływ kandesartanu cyleksetylu w dawce 8-16 mg (średnia dawka 12 mg) raz na dobę na chorobowość i umieralność z powodu chorób układu krążenia. Badanie przeprowadzono wśród 4937 pacjentów w podeszłym wieku (70-89 lat; 21% w wieku powyżej 80 lat) z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym, obserwowanych średnio przez 3,7 roku. Pacjenci otrzymywali kandesartan cyleksetyl lub placebo wraz z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi stosowanymi w razie konieczności. Ciśnienie tętnicze obniżyło się ze 166/90 do 145/80 mmHg w grupie otrzymującej kandesartan cyleksetyl, a w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82 mmHg.¹⁵

Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w odniesieniu do głównego punktu końcowego, który obejmował ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar niezakończony zgonem i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem). W grupie otrzymującej kandesartan odnotowano 26,7 zdarzeń na 1000 pacjentów-lat, a w grupie kontrolnej 30,0 zdarzeń na 1000 pacjentów-lat (ryzyko względne 0,89, 95% przedział ufności 0,75-1,06, p=0,19).¹⁶

Podwójna blokada układu RAA

Dwa duże, randomizowane, kontrolowane badania ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.¹⁷

Badanie ONTARGET objęło pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 i potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹⁸

Wyniki tych badań nie wykazały znacząco korzystnego wpływu na funkcję nerek i/lub układ sercowo-naczyniowy ani na śmiertelność pacjentów. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁹

W związku z tym nie należy stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.²⁰

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu określenie korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema tymi chorobami. Badanie zakończono wcześniej ze względu na zwiększone ryzyko niekorzystnych wyników. Zarówno liczba przypadków zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu, jak i częstość ocenianych działań niepożądanych i ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) były większe w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.²¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeciwnadciśnieniowe działanie kandesartanu oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, trwających 4 tygodnie badaniach z podwójnie ślepą próbą, z zastosowaniem zmiennych dawek u dzieci w wieku od 1 roku do <6 lat i od 6 do <17 lat z nadciśnieniem tętniczym.<sup data-drug="Candepres" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeciwnadciśnieniowe działanie kandesartanu oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, trwających 4 tygodnie badaniach z podwójnie ślepą próbą, z zastosowaniem zmiennych dawek u dzieci w wieku od 1 roku do <6 lat i od 6 do 22

W badaniu obejmującym 93 dzieci w wieku 1 roku do <6 lat, z których 74% miało chorobę nerek, pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej doustnie kandesartan cyleksetyl w zawiesinie, w dawce 0,05; 0,20 lub 0,40 mg/kg mc. raz na dobę. Główną metodą analizy była ocena zmniejszenia skurczowego ciśnienia tętniczego (SBP) w zależności od dawki. Ciśnienie skurczowe oraz rozkurczowe (DBP) zmniejszało się względem wartości początkowych po podaniu wszystkich trzech dawek kandesartanu cyleksetylu o 6,0/5,2 do 12,0/11,1 mmHg. Jednak ze względu na brak kontrolnej grupy placebo, rzeczywisty wpływ kandesartanu cyleksetylu na ciśnienie tętnicze pozostaje niepewny, co utrudnia jednoznaczną ocenę stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie wiekowej.<sup data-drug="Candepres" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dziewięćdziesiąt troje dzieci w wieku 1 roku do 23

W badaniu obejmującym dzieci w wieku od 6 do <17 lat, 240 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo lub do grup otrzymujących kandesartan cyleksetyl w małej, średniej lub dużej dawce (w stosunku 1:2:2:2). U dzieci o masie ciała <50 kg dawka kandesartanu cyleksetylu wynosiła 2, 8 lub 16 mg raz na dobę, zaś u dzieci o masie ciała >50 kg – 4, 16 lub 32 mg raz na dobę. Kandesartan (w łącznej analizie wszystkich dawek) zmniejszał ciśnienie skurczowe i rozkurczowe mierzone w pozycji siedzącej (SiSBP i SiDBP) odpowiednio o 10,2 mmHg (p<0,0001) i 6,6 mmHg (p<0,0029) w stosunku do wartości początkowych. W grupie placebo również zaobserwowano redukcję ciśnienia: SiSBP o 3,7 mmHg (p=0,0074) i SiDBP o 1,80 mmHg (p=0,0992). Mimo znacznego efektu placebo, wszystkie dawki kandesartanu (zarówno analizowane pojedynczo, jak i łącznie) wykazały istotnie większą skuteczność niż placebo.<sup data-drug="Candepres" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U dzieci w wieku od 6 do <17 lat 240 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo lub do grup otrzymujących kandesartan cyleksetyl w małej, średniej lub dużej dawce (w stosunku 1:2:2:2). U dzieci o masie ciała 50 kg – 4, 16 lub 32 mg raz na dobę. Kandesartan (łączne dawki) zmniejszał ciśnienie skurczowe i rozkurczowe mierzone w pozycji siedzącej (SiSBP i SiDBP) odpowiednio o 10,2 mmHg (p <0,0001) i 6,6 mmHg (p 24

Maksymalną odpowiedź w postaci obniżenia ciśnienia tętniczego u dzieci o masie ciała poniżej i powyżej 50 kg uzyskano po zastosowaniu dawek odpowiednio 8 mg i 16 mg, a działanie większych dawek ustabilizowało się na stałym poziomie.²⁵

W badaniach tych 47% pacjentów stanowili pacjenci rasy czarnej, 29% było płci żeńskiej, a średni wiek (± OS) wynosił 12,9 ± 2,6 roku. W grupie dzieci w wieku od 6 do <17 lat zaobserwowano tendencję do mniejszego wpływu na ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z pacjentami innych ras.<sup data-drug="Candepres" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spośród pacjentów zakwalifikowanych do badań 47% stanowili pacjenci rasy czarnej, 29% było płci żeńskiej, a średni wiek (± OS) wynosił 12,9±2,6 roku. W grupie dzieci w wieku od 6 do 26

Skuteczność w niewydolności serca

Program CHARM (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) wykazał, że leczenie kandesartanem cyleksetylem zmniejsza umieralność i częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz poprawia objawy u pacjentów z zaburzeniem czynności skurczowej lewej komory.²⁷

Program badawczy CHARM, prowadzony metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowany placebo, u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca klasy od II do IV wg NYHA, składał się z trzech odrębnych badań:

• CHARM-Alternative (n=2028) – pacjenci z LVEF ≤40%, nieleczeni inhibitorami konwertazy angiotensyny z powodu nietolerancji (głównie kaszlu: 72%)
• CHARM-Added (n=2548) – pacjenci z LVEF ≤40%, leczeni inhibitorami konwertazy angiotensyny
• CHARM-Preserved (n=3023) – pacjenci z LVEF >40%

Pacjenci otrzymujący optymalne leczenie niewydolności serca byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej placebo lub kandesartan cyleksetyl (dawkę zwiększano stopniowo od 4 mg lub 8 mg raz na dobę do 32 mg raz na dobę lub do maksymalnej tolerowanej dawki; średnio 24 mg). Mediana okresu obserwacji wynosiła 37,7 miesięcy. Po 6 miesiącach leczenia 63% pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie kandesartanu cyleksetylu (89%), otrzymywało dawkę docelową 32 mg.^{40%. Pacjenci leczeni w optymalny sposób z powodu niewydolności serca w punkcie wyjściowym badania byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej placebo lub kandesartan cyleksetyl (w dawce zwiększanej stopniowo od 4 mg lub 8 mg raz na dobę do 32 mg raz na dobę lub do maksymalnej dawki tolerowanej; średnio 24 mg). Mediana okresu obserwacji wynosiła 37,7 miesięcy. Po 6 miesiącach leczenia 63% pacjentów, którzy nadal przyjmowali kandesartan cyleksetyl (89%), otrzymywało dawkę docelową 32 mg.”>28}

Wyniki badania CHARM-Alternative

W badaniu CHARM-Alternative, złożony punkt końcowy obejmujący umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca był istotnie niższy w grupie leczonej kandesartanem w porównaniu z placebo – wskaźnik ryzyka (HR) 0,77 (95% CI: 0,67-0,89, p<0,001). Odpowiada to zmniejszeniu ryzyka względnego o 23%. 33,0% pacjentów otrzymujących kandesartan (95% CI: 30,1-36,0) i 40,0% pacjentów otrzymujących placebo (95% CI: 37,0-43,1) osiągnęło ten punkt końcowy, a bezwzględna różnica wynosiła 7,0% (95% CI: 11,2-2,8). Na czternastu pacjentów leczonych kandesartanem przez cały okres badania przypadał jeden pacjent, który uniknął zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca.<sup data-drug="Candepres" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu CHARM-Alternative złożony punkt końcowy, który stanowiła umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, zmniejszał się znacząco po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo – wskaźnik ryzyka HR 0,77 (95% CI: 0,67-0,89, p29

Złożony punkt końcowy obejmujący umieralność ogólną i pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca także był istotnie mniejszy w grupie kandesartanu – HR 0,80 (95% CI: 0,70-0,92, p=0,001). 36,6% pacjentów otrzymujących kandesartan (95% CI: 33,7-39,7) i 42,7% pacjentów otrzymujących placebo (95% CI: 39,6-45,8) osiągnęło ten punkt końcowy, z bezwzględną różnicą 6,0% (95% CI: 10,3-1,8).³⁰

Korzystne działanie kandesartanu dotyczyło zarówno umieralności, jak i chorobowości (hospitalizacja z powodu niewydolności serca). Leczenie kandesartanem cyleksetylu powodowało również poprawę czynnościową według klasyfikacji NYHA (p=0,008).³¹

Wyniki badania CHARM-Added

W badaniu CHARM-Added złożony punkt końcowy obejmujący umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca był istotnie mniejszy w grupie kandesartanu w porównaniu z placebo – HR 0,85 (95% CI: 0,75-0,96, p=0,011). Odpowiada to zmniejszeniu ryzyka względnego o 15%. 37,9% pacjentów otrzymujących kandesartan (95% CI: 33,7-39,7) i 42,7% pacjentów otrzymujących placebo (95% CI: 35,2-40,6) osiągnęło ten punkt końcowy, a bezwzględna różnica wynosiła 4,4% (95% CI: 8,2-0,6). Na każdych dwudziestu trzech pacjentów leczonych kandesartanem przez cały okres badania jeden pacjent unikał zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca.³²

Złożony punkt końcowy obejmujący umieralność ogólną i pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca również był mniejszy w grupie kandesartanu – HR 0,87 (95% CI: 0,78-0,98, p=0,021). 42,2% pacjentów otrzymujących kandesartan (95% CI: 39,5-45,0) i 46,1% pacjentów otrzymujących placebo (95% CI: 43,4-48,9) osiągnęło ten punkt końcowy, a bezwzględna różnica wynosiła 3,9% (95% CI: 7,8-0,1).³³

Podobnie jak w badaniu CHARM-Alternative, korzystne działanie kandesartanu dotyczyło zarówno umieralności, jak i chorobowości. Leczenie kandesartanem cyleksetylem powodowało też poprawę czynnościową według klasyfikacji NYHA (p=0,020).³⁴

Wyniki badania CHARM-Preserved

W badaniu CHARM-Preserved nie uzyskano statystycznie istotnego zmniejszenia złożonego punktu końcowego obejmującego umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca – HR 0,89 (95% CI: 0,77-1,03, p=0,118).³⁵

Analiza umieralności w programie CHARM

Umieralność ogólna nie uległa statystycznie istotnej zmianie w żadnym z trzech badań CHARM analizowanych osobno. Jednakże oceniono ją również w połączonych populacjach CHARM-Alternative i CHARM-Added – HR 0,88 (95% CI: 0,79-0,98, p=0,018) oraz we wszystkich trzech badaniach łącznie – HR 0,91 (95% CI: 0,83-1,00, p=0,055).³⁶

Skuteczność kandesartanu w różnych grupach pacjentów

Korzystne działanie kandesartanu na umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizację z powodu niewydolności serca stwierdzano niezależnie od wieku, płci i innych równocześnie stosowanych leków. Kandesartan był skuteczny także u pacjentów jednocześnie przyjmujących beta-adrenolityki i inhibitory ACE, a korzyści były niezależne od tego, czy pacjenci otrzymywali inhibitory ACE w dawkach docelowych zalecanych przez oficjalne wytyczne.³⁷

Efekty hemodynamiczne u pacjentów z niewydolnością serca

U pacjentów z niewydolnością serca i osłabioną czynnością skurczową lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory, LVEF ≤40%), kandesartan zmniejsza obwodowy opór naczyniowy i ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych, zwiększa aktywność reninową osocza i stężenie angiotensyny II oraz obniża stężenie aldosteronu.³⁸