Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu cyleksetylu

Lek Candepres zawiera substancję czynną – kandesartan cyleksetyl, który po podaniu doustnym przekształca się w aktywną formę – kandesartan. Poniżej szczegółowo przedstawiono kluczowe aspekty farmakokinetyki tego związku.¹

Wchłanianie i biodostępność

Bezwzględna biodostępność kandesartanu po doustnym podaniu roztworu kandesartanu cyleksetylu wynosi około 40%. Natomiast względna biodostępność leku w postaci tabletki w porównaniu z roztworem doustnym jest niższa i osiąga około 34%, charakteryzując się jednocześnie bardzo małą zmiennością. W konsekwencji, szacowana bezwzględna biodostępność kandesartanu w postaci tabletki wynosi zaledwie 14%.²

Średnie maksymalne stężenie kandesartanu w surowicy (Cmax) osiągane jest po 3-4 godzinach od przyjęcia tabletki. Warto podkreślić, że pokarm nie wpływa znacząco na wartość pola pod krzywą zależności stężenia kandesartanu w surowicy od czasu (AUC), co oznacza, że może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Kandesartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – ponad 99%. Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg. Stężenia kandesartanu w surowicy zwiększają się liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w przedziale dawek leczniczych. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce kandesartanu zależnych od płci.⁴

Metabolizm

Kandesartan jest metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu. Głównym szlakiem metabolicznym jest proces zachodzący w wątrobie z udziałem izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450. Dostępne badania interakcji nie wykazują wpływu na aktywność CYP2C9 i CYP3A4.⁵

Na podstawie danych z badań in vitro nie należy oczekiwać interakcji w badaniach in vivo z produktami leczniczymi, których metabolizm jest zależny od izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450.⁶

Eliminacja

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w moczu i z żółcią. Końcowy okres półtrwania kandesartanu wynosi około 9 godzin. Lek nie kumuluje się po wielokrotnym dawkowaniu.⁷

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg, a klirens nerkowy około 0,19 ml/min/kg. Wydalanie kandesartanu przez nerki zachodzi zarówno na drodze filtracji kłębuszkowej, jak i czynnego wydzielania kanalikowego.⁸

Po podaniu dawki doustnej kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem ¹⁴C przeprowadzono analizę wydalania leku, która wykazała, że:⁹

• W moczu wydala się około 26% dawki w postaci kandesartanu
• W moczu wydala się 7% dawki w postaci nieaktywnego metabolitu
• W kale około 56% dawki stanowi kandesartan
• W kale około 10% dawki stanowi nieaktywny metabolit

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) obserwuje się zmiany w farmakokinetyce kandesartanu. Wartości Cmax i AUC zwiększają się odpowiednio o 50% i 80% w porównaniu z pacjentami młodymi. Pomimo tych zmian, działanie hipotensyjne leku i częstość występowania działań niepożądanych po podaniu określonej dawki produktu Candepres pozostają podobne u pacjentów młodych i w podeszłym wieku.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Stopień zaburzenia czynności nerek wpływa na farmakokinetykę kandesartanu:¹¹

• W przypadku łagodnych do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek wartości Cmax i AUC kandesartanu podczas wielokrotnego dawkowania zwiększają się odpowiednio o około 50% i 70%. Okres półtrwania (t1/2) nie ulega zmianie w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmiany Cmax i AUC kandesartanu wynoszą odpowiednio 50% i 110%, a końcowy okres półtrwania wydłuża się prawie dwukrotnie.
• Wartość AUC kandesartanu u pacjentów poddawanych hemodializie jest zbliżona do wartości stwierdzanej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W dwóch badaniach z udziałem pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby wykazano, że średnia wartość AUC kandesartanu zwiększała się o około 20% w jednym badaniu i o 80% w drugim badaniu. Brak jednak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹²

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu u dzieci i młodzieży zostały zbadane w dwóch badaniach farmakokinetyki z zastosowaniem pojedynczej dawki:<sup data-drug="Candepres" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu oceniano w dwóch badaniach farmakokinetyki z zastosowaniem pojedynczej dawki u dzieci w wieku od 1 roku do <6 lat i od 6 do 13

• Grupa wiekowa 1 rok do <6 lat: Dziesięcioro dzieci o masie ciała od 10 do <25 kg otrzymało kandesartan w zawiesinie doustnej w pojedynczej dawce 0,2 mg/kg mc. Nie stwierdzono korelacji między Cmax i AUC a wiekiem lub masą ciała dzieci. Nie wiadomo, czy istnieje zależność klirensu od masy ciała/wieku w tej populacji, gdyż nie zebrano danych dotyczących klirensu.<sup data-drug="Candepres" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dziesięcioro dzieci w wieku od 1 roku do <6 lat i o masie ciała od 10 do 14
• Grupa wiekowa 6 do <17 lat: 22 pacjentów otrzymało jednorazowo 16 mg kandesartanu w tabletkach. Nie stwierdzono zależności Cmax i AUC od wieku pacjentów, ale wykazano znaczącą korelację między masą ciała a wartością Cmax (p=0,012) i AUC (p=0,011). Nie wiadomo, czy istnieje zależność klirensu od masy ciała/wieku tej populacji, gdyż nie zebrano danych dotyczących klirensu.<sup data-drug="Candepres" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W grupie wiekowej od 6 do 15

Ekspozycja po podaniu takiej samej dawki u dzieci w wieku >6 lat i u dorosłych była podobna. Nie badano farmakokinetyki kandesartanu cyleksetylu u dzieci w wieku <1 roku.^{6 lat i u dorosłych była podobna. Nie badano farmakokinetyki kandesartanu cyleksetylu u dzieci w wieku 16}

Parametry farmakokinetyczne kandesartanu