Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Candepres

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa kandesartanu cyleksetylu, substancji czynnej leku Candepres, dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Dane te mają kluczowe znaczenie dla oceny profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania klinicznego.¹

Toksyczność ogólnoustrojowa i działanie na narządy docelowe

W badaniach przedklinicznych nie wykazano nieprawidłowości ogólnoustrojowych ani toksycznego działania na narządy docelowe przy zastosowaniu kandesartanu cyleksetylu w dawkach terapeutycznych. Jest to istotna obserwacja potwierdzająca bezpieczeństwo stosowania leku w zalecanych dawkach.²

Wpływ na układ krwiotwórczy

W badaniach nieklinicznych z zastosowaniem dużych dawek kandesartanu u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury, psy, małpy) zaobserwowano wpływ na parametry krwinek czerwonych. Kandesartan powodował zmniejszenie takich parametrów jak: liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny oraz wartość hematokrytu.³

Wpływ na nerki

W badaniach na zwierzętach kandesartan w dużych dawkach wykazywał działanie nefrotoksyczne. Obserwowano następujące zmiany patologiczne:⁴

• Śródmiąższowe zapalenie nerek – proces zapalny obejmujący tkankę śródmiąższową nerek
• Poszerzenie kanalików nerkowych – powiększenie światła kanalików nerkowych
• Obecność wałeczków zasadochłonnych w kanalikach nerkowych
• Zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi

Zmiany te prawdopodobnie wynikają z działania hipotensyjnego kandesartanu, które prowadzi do zmian w przepływie krwi przez nerki.⁵

Wpływ na aparat przykłębkowy

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że kandesartan wywołuje rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębkowego nerek. Zmiany te są uznawane za wynik działania farmakologicznego kandesartanu i prawdopodobnie nie mają istotnego znaczenia klinicznego przy stosowaniu dawek terapeutycznych.⁶

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano toksyczne działanie kandesartanu na płód w późnym okresie ciąży. Obserwacja ta ma istotne znaczenie kliniczne i została uwzględniona w przeciwwskazaniach i ostrzeżeniach dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży.⁷

Wpływ na rozwój w modelu pediatrycznym

W badaniach na noworodkach i młodych szczurach z prawidłowym ciśnieniem tętniczym, kandesartan powodował zmniejszenie masy ciała i masy serca. Podobnie jak u dorosłych zwierząt, zmiany te uważa się za wynik farmakologicznego działania kandesartanu.⁸

Ekspozycja na kandesartan w badaniach na młodych szczurach była znacząco wyższa w porównaniu do tej u dzieci:<sup data-drug="Candepres" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Po podaniu najmniejszej dawki 10 mg/kg mc. ekspozycja na kandesartan była od 12 do 78 razy większa niż notowana u dzieci w wieku od 1 roku do <6 lat po podaniu kandesartanu cyleksetylu w dawce 0,2 mg/kg mc. i od 7 do 54 razy większa niż notowana u dzieci w wieku do 6 do 9

• Przy dawce 10 mg/kg masy ciała u szczurów ekspozycja była 12-78 razy większa niż u dzieci w wieku 1 do <6 lat otrzymujących dawkę 0,2 mg/kg masy ciała
• Ekspozycja była 7-54 razy większa niż u dzieci w wieku 6 do <17 lat otrzymujących dawkę 16 mg

W badaniach tych nie określono wartości NOEL (ang. no observed effect level – poziom, przy którym nie obserwuje się efektu), co oznacza, że nie ustalono marginesu bezpieczeństwa dla wpływu na masę serca ani klinicznego znaczenia tych obserwacji.¹⁰

Potencjał mutagenny i kancerogenny

Dane z badań dotyczących działania mutagennego in vitro i in vivo wykazały, że kandesartan w zastosowaniach klinicznych nie wykazuje aktywności mutagennej ani klastogennej. Jest to istotna informacja potwierdzająca bezpieczeństwo stosowania leku.¹¹

W badaniach przedklinicznych nie stwierdzono również oznak działania rakotwórczego kandesartanu.¹²

Wpływ na układ renina-angiotensyna-aldosteron u młodych osobników

Badania przedkliniczne dostarczyły istotnych informacji dotyczących wpływu kandesartanu na rozwój nerek poprzez działanie na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Układ ten odgrywa kluczową rolę w rozwoju nerek w okresie płodowym.¹³

Wykazano, że blokowanie układu RAA prowadzi do nieprawidłowego rozwoju nerek u bardzo młodych myszy. Podawanie produktów leczniczych działających bezpośrednio na układ RAA może zaburzać prawidłowy rozwój nerek.¹⁴

Na podstawie tych danych przedklinicznych ustalono, że dzieci w wieku poniżej 1 roku nie powinny otrzymywać produktu leczniczego Candepres.¹⁵