Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa kandesartanu cyleksetylu

Bezpieczeństwo stosowania kandesartanu cyleksetylu, składnika aktywnego produktu leczniczego Candepres, zostało szczegółowo zbadane w szeregu badań przedklinicznych. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnych działań niepożądanych oraz profilu bezpieczeństwa, które mają znaczenie przy stosowaniu leku w praktyce klinicznej. Ocena przedkliniczna objęła badania toksyczności ogólnoustrojowej, wpływu na narządy docelowe oraz specjalistyczne badania oceniające potencjał mutagenny, karcinogenny oraz wpływ na rozwój prenatalny i postnatalny.¹

Toksyczność ogólnoustrojowa i wpływ na narządy docelowe

Badania przedkliniczne wykazały, że w zakresie dawek terapeutycznych kandesartan nie powoduje nieprawidłowości ogólnoustrojowych ani toksycznego działania na narządy docelowe. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano jednak określone efekty po zastosowaniu dużych dawek kandesartanu u myszy, szczurów, psów i małp. Główne efekty toksyczne dotyczyły nerek oraz parametrów morfologii krwi, w szczególności krwinek czerwonych.²

Wpływ na parametry hematologiczne

W badaniach na zwierzętach kandesartan powodował zmniejszenie kluczowych parametrów czerwonokrwinkowych, w tym:

• redukcję liczby erytrocytów
• obniżenie stężenia hemoglobiny
• zmniejszenie wartości hematokrytu

Zmiany te występowały po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających zakres terapeutyczny.³

Wpływ na funkcje nerek

Badania przedkliniczne wykazały, że kandesartan stosowany w wysokich dawkach wpływa na czynność nerek, powodując:

• śródmiąższowe zapalenie nerek – stan zapalny dotyczący tkanki śródmiąższowej nerek
• poszerzenie kanalików nerkowych – powiększenie światła kanalików transportujących mocz
• tworzenie wałeczków zasadochłonnych – cylindrycznych struktur w kanalikach nerkowych
• zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwi – wskaźników czynności nerek

Te zmiany w nerkach są najprawdopodobniej konsekwencją działania hipotensyjnego kandesartanu, które prowadzi do zmian przepływu krwi przez nerki.⁴

Wpływ na aparat przykłębkowy

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że kandesartan wywołuje rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębkowego w nerkach. Aparat przykłębkowy, będący częścią nefronu, reguluje przepływ krwi przez kłębuszki nerkowe i ma istotne znaczenie w kontroli ciśnienia tętniczego. Zmiany te uważa się za efekt farmakologicznego działania kandesartanu. Co istotne, eksperci uważają, że rozrost i/lub przerost komórek przykłębkowych prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego w przypadku stosowania dawek terapeutycznych kandesartanu u ludzi.⁵

Toksyczność rozwojowa i reprodukcyjna

Badania przedkliniczne wykazały toksyczne działanie kandesartanu na płód w późnym okresie ciąży. Jest to istotna informacja kliniczna, która znalazła odzwierciedlenie w przeciwwskazaniach do stosowania leku w okresie ciąży.⁶

Wpływ na rozwój noworodków i młodych osobników

Szczególnie istotne są wyniki badań przeprowadzonych na noworodkach i młodych szczurach z prawidłowym ciśnieniem tętniczym. Badania te wykazały, że podawanie kandesartanu powodowało:

• zmniejszenie masy ciała
• redukcję masy serca

Podobnie jak u dorosłych zwierząt, zmiany te są uznawane za rezultat farmakologicznego działania kandesartanu.⁷

Szczegółowa analiza ekspozycji na lek wykazała, że po podaniu najmniejszej dawki 10 mg/kg mc., ekspozycja na kandesartan u zwierząt doświadczalnych była znacząco wyższa w porównaniu z ekspozycją u dzieci:

• 12-78 razy większa niż u dzieci w wieku 1-<6 lat otrzymujących dawkę 0,2 mg/kg mc.
• 7-54 razy większa niż u dzieci w wieku 6-<17 lat otrzymujących dawkę 16 mg

Warto podkreślić, że w tych badaniach nie ustalono wartości NOEL (No Observed Effect Level – poziom bez obserwowanego efektu), co oznacza, że nie określono dawki, przy której nie występują efekty uboczne. W związku z tym margines bezpieczeństwa dla wpływu na masę serca oraz kliniczne znaczenie tych obserwacji pozostają nieznane.<sup data-drug="Candepres" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Po podaniu najmniejszej dawki 10 mg/kg mc. ekspozycja na kandesartan była od 12 do 78 razy większa niż notowana u dzieci w wieku od 1 roku do <6 lat po podaniu kandesartanu cyleksetylu w dawce 0,2 mg/kg mc. i od 7 do 54 razy większa niż notowana u dzieci w wieku do 6 do 8

Potencjał mutagenny i klastogenny

Przeprowadzono kompleksowe badania potencjału mutagennego kandesartanu zarówno in vitro (w warunkach laboratoryjnych na komórkach), jak i in vivo (na organizmach żywych). Wyniki tych badań jednoznacznie wskazują, że w zastosowaniach klinicznych kandesartan nie wykazuje aktywności:

• mutagennej – nie powoduje mutacji w materiale genetycznym
• klastogennej – nie wywołuje uszkodzeń strukturalnych chromosomów

Jest to istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.⁹

Potencjał rakotwórczy

Badania przedkliniczne nie wykazały oznak działania rakotwórczego kandesartanu, co stanowi ważną informację o profilu bezpieczeństwa tego leku w kontekście długoterminowej terapii.¹⁰

Wpływ na rozwijające się nerki

Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) odgrywa kluczową rolę w rozwoju nerek w okresie płodowym. Badania przedkliniczne wykazały, że zablokowanie tego układu przez kandesartan prowadzi do nieprawidłowego rozwoju nerek u bardzo młodych myszy. Wyniki te sugerują, że podawanie produktów leczniczych działających bezpośrednio na układ RAA może zaburzyć prawidłowy rozwój nerek u młodych organizmów.¹¹

Z tego powodu, na podstawie danych przedklinicznych i wynikających z nich obaw dotyczących bezpieczeństwa, dzieci w wieku poniżej 1 roku nie powinny otrzymywać produktu leczniczego Candepres. To ograniczenie wiekowe zostało formalnie uwzględnione w przeciwwskazaniach do stosowania leku.¹²