Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu

Kandesartan cyleksetyl (substancja czynna produktu leczniczego Candepres) charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych kandesartanu, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym kandesartan cyleksetyl podlega przekształceniu do właściwej substancji czynnej – kandesartanu. Proces ten ma istotny wpływ na biodostępność leku, która wykazuje następujące parametry:²

• Bezwzględna biodostępność kandesartanu po doustnym podaniu roztworu wynosi około 40%
• Względna biodostępność leku w postaci tabletki w porównaniu z roztworem doustnym wynosi około 34%, przy bardzo małej zmienności
• Szacowana bezwzględna biodostępność kandesartanu w postaci tabletki wynosi zatem 14%

Maksymalne stężenie kandesartanu w surowicy (C_max) osiągane jest w ciągu 3-4 godzin od przyjęcia tabletki. Stężenia kandesartanu w surowicy zwiększają się liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w przedziale dawek leczniczych, co wskazuje na przewidywalną farmakokinetykę leku.³

Istotną informacją dla praktyki klinicznej jest fakt, że pokarm nie wpływa znacząco na wartość pola pod krzywą zależności stężenia kandesartanu w surowicy od czasu (AUC), ani na jego biodostępność, co eliminuje konieczność dostosowywania podawania leku względem posiłków.⁴

Dystrybucja w organizmie

Kandesartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%, co ma istotny wpływ na jego dystrybucję i czas działania. Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg, co wskazuje na jego ograniczoną dystrybucję w płynach ustrojowych.⁵

Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce kandesartanu w zależności od płci pacjenta, co oznacza, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na płeć.⁶

Metabolizm i eliminacja

Kandesartan charakteryzuje się specyficznym profilem metabolicznym i eliminacji:⁷

• Wydalany jest głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią
• Jedynie w niewielkim stopniu podlega metabolizmowi wątrobowemu przy udziale izoenzymu CYP2C9
• Końcowy okres półtrwania (t_1/2) kandesartanu wynosi około 9 godzin
• Lek nie kumuluje się w organizmie po wielokrotnym dawkowaniu

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg, natomiast klirens nerkowy około 0,19 ml/min/kg. Wydalanie kandesartanu przez nerki zachodzi zarówno na drodze filtracji kłębuszkowej, jak i czynnego wydzielania kanalikowego.⁸

Po podaniu dawki doustnej kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem ¹⁴C zaobserwowano następujący rozkład wydalania leku:⁹

• W moczu: 26% dawki w postaci kandesartanu oraz 7% w postaci nieaktywnego metabolitu
• W kale: 56% dawki w postaci kandesartanu oraz 10% w postaci nieaktywnego metabolitu

Interakcje metaboliczne

Z uwagi na ograniczony metabolizm wątrobowy kandesartanu, potencjał interakcji metabolicznych jest stosunkowo niewielki. Dostępne badania interakcji nie wykazują wpływu kandesartanu na aktywność izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie danych z badań in vitro nie należy oczekiwać interakcji w badaniach in vivo z produktami leczniczymi, których metabolizm jest zależny od izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat obserwuje się istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych kandesartanu:¹¹

• Wartości C_max zwiększają się o 50% w porównaniu z osobami młodymi
• Wartości AUC zwiększają się o 80% w porównaniu z osobami młodymi

Mimo tych różnic, działanie hipotensyjne i częstość działań niepożądanych po podaniu określonej dawki produktu Candepres są podobne u pacjentów młodych i w podeszłym wieku, co nie uzasadnia rutynowej modyfikacji dawkowania w tej grupie wiekowej.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmiany w parametrach farmakokinetycznych kandesartanu, które są zależne od stopnia niewydolności:¹³

Powyższe zmiany farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek mogą wymagać dostosowania dawkowania kandesartanu w praktyce klinicznej.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmiany w parametrach farmakokinetycznych kandesartanu. W dwóch badaniach z udziałem pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby średnia wartość AUC kandesartanu zwiększała się o około 20% w jednym badaniu i o 80% w drugim.¹⁵

Należy zaznaczyć, że brak jest doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co stanowi istotne ograniczenie w jego stosowaniu w tej grupie pacjentów.¹⁶

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu u dzieci i młodzieży zostały ocenione w dwóch badaniach farmakokinetyki z zastosowaniem pojedynczej dawki, obejmujących dwie grupy wiekowe:<sup data-drug="Candepres" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu oceniano w dwóch badaniach farmakokinetyki z zastosowaniem pojedynczej dawki u dzieci w wieku od 1 roku do <6 lat i od 6 do 17

1. Dzieci w wieku 1 roku do <6 lat:
   • 10 dzieci o masie ciała od 10 do <25 kg otrzymało kandesartan w zawiesinie doustnej w pojedynczej dawce 0,2 mg/kg mc.
   • Nie stwierdzono korelacji między C_max i AUC a wiekiem lub masą ciała dzieci
   • Brak danych dotyczących klirensu uniemożliwia określenie, czy istnieje zależność klirensu od masy ciała/wieku w tej populacji
2. Dzieci i młodzież w wieku 6 do <17 lat:
   • 22 pacjentów otrzymało jednorazowo 16 mg kandesartanu w tabletkach
   • Nie stwierdzono zależności C_max i AUC od wieku pacjentów
   • Zaobserwowano istotną korelację między masą ciała a wartością C_max (p=0,012) i AUC (p=0,011)
   • Brak danych dotyczących klirensu uniemożliwia określenie, czy istnieje zależność klirensu od masy ciała/wieku w tej populacji

Istotną informacją dla praktyki klinicznej jest fakt, że ekspozycja na kandesartan po podaniu takiej samej dawki u dzieci w wieku >6 lat i u dorosłych była podobna.^{6 lat i u dorosłych była podobna.”>18}

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetyki kandesartanu cyleksetylu u dzieci w wieku <1 roku, co stanowi ograniczenie w jego stosowaniu w tej grupie wiekowej.<sup data-drug="Candepres" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie badano farmakokinetyki kandesartanu cyleksetylu u dzieci w wieku 19