Właściwości farmakodynamiczne
Candepres 8 mg

Mechanizm działania kandesartanu cyleksetylu

Kandesartan cyleksetyl należy do grupy antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA), określanej kodem ATC: C09CA06. Jest to lek działający na układ renina-angiotensyna-aldosteron poprzez selektywne blokowanie receptorów angiotensyny II typu 1 (AT₁). Angiotensyna II stanowi najważniejszy hormon układu renina-angiotensyna-aldosteron, odgrywając kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz innych zaburzeń układu krążenia. Ma również istotne znaczenie w patogenezie przerostu i uszkodzenia narządów.¹

Główne działania fizjologiczne angiotensyny II, które realizowane są za pośrednictwem receptora AT₁, obejmują:

• Skurcz naczyń krwionośnych
• Pobudzanie wydzielania aldosteronu
• Regulację równowagi wodno-elektrolitowej
• Stymulację wzrostu komórek

Kandesartan cyleksetyl jest prolekiem przeznaczonym do stosowania doustnego. Podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego ulega szybkiej przemianie, polegającej na hydrolizie wiązania estrowego, do aktywnej substancji czynnej – kandesartanu. Kandesartan charakteryzuje się wybiórczym powinowactwem do receptora AT₁, przy czym wiązanie to jest silne, a dysocjacja połączenia zachodzi powoli. Istotne jest, że kandesartan nie wykazuje aktywności agonistycznej, co oznacza, że nie aktywuje receptora AT₁.²

W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), kandesartan nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę I w angiotensynę II, nie wpływa na rozkład bradykininy i nie nasila działania bradykininy ani substancji P. Dzięki temu częstość występowania kaszlu u pacjentów otrzymujących kandesartan cyleksetyl jest mniejsza w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorami ACE, co potwierdzono w kontrolowanych badaniach klinicznych.³

Kandesartan wykazuje wysoką selektywność działania – nie wiąże się ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych ani kanałów jonowych, które odgrywają istotną rolę w regulacji czynności układu krążenia. Antagonistyczne działanie na receptory angiotensyny II (AT₁) prowadzi do zależnego od dawki zwiększenia stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu, przy jednoczesnym zmniejszeniu stężenia aldosteronu.⁴

Działanie przeciwnadciśnieniowe

W nadciśnieniu tętniczym kandesartan powoduje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego polega głównie na zmniejszeniu obwodowego oporu naczyniowego, bez wystąpienia odruchowego przyspieszenia czynności serca. Co istotne, nie obserwuje się znaczącego lub nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego po podaniu pierwszej dawki (tzw. efekt pierwszej dawki) ani efektu z odbicia po zaprzestaniu leczenia.⁵

Początek działania przeciwnadciśnieniowego po podaniu pojedynczej dawki kandesartanu cyleksetylu pojawia się zazwyczaj w ciągu 2 godzin. Przy regularnym stosowaniu leku, pełny efekt hipotensyjny, niezależnie od zastosowanej dawki, osiągany jest w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Badania wykazały, że kandesartan cyleksetyl podawany raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego w ciągu całej doby, z niewielkimi różnicami między maksymalnym i minimalnym działaniem leku pomiędzy dawkami.⁶

Dane z metaanalizy wskazują, że średni dodatkowy efekt hipotensyjny po zwiększeniu dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę jest stosunkowo niewielki. Należy jednak uwzględnić zmienność osobniczą – u niektórych pacjentów można oczekiwać efektu większego niż przeciętny.⁷

Porównanie skuteczności z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi

Działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerancja kandesartanu i losartanu były porównywane w dwóch randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonych z udziałem 1268 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Wyniki wykazały większą skuteczność kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę w porównaniu z losartanem potasu w dawce 100 mg raz na dobę. Zmniejszenie ciśnienia tętniczego przy minimalnym stężeniu leku (efekt przed podaniem kolejnej dawki) wynosiło 13,1/10,5 mmHg (skurczowe/rozkurczowe) dla kandesartanu cyleksetylu oraz 10,0/8,7 mmHg dla losartanu potasu. Różnica w obniżeniu ciśnienia (3,1/1,8 mmHg) była statystycznie istotna (p<0,0001/p<0,0001).<sup data-drug="Candepres" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerancja kandesartanu i losartanu były porównywane w dwóch randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonych z udziałem 1268 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Zmniejszenie ciśnienia tętniczego przy minimalnym stężeniu leku wynosiło 13,1/10,5 mmHg (skurczowe/rozkurczowe) w przypadku kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę i 10,0/8,7 w przypadku losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w zmniejszeniu ciśnienia wynosiła 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p8

Terapia skojarzona w nadciśnieniu tętniczym

Stosowanie kandesartanu cyleksetylu w połączeniu z hydrochlorotiazydem prowadzi do sumowania się działania hipotensyjnego. Podobnie zwiększone działanie przeciwnadciśnieniowe obserwuje się również podczas skojarzonego stosowania kandesartanu cyleksetylu z blokerami kanału wapniowego, takimi jak amlodypina czy felodypina.⁹

Wpływ rasy na skuteczność działania przeciwnadciśnieniowego

Podobnie jak inne leki blokujące układ renina-angiotensyna-aldosteron, kandesartan wykazuje słabsze działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy czarnej (charakteryzujących się zwykle małą aktywnością reninową osocza) w porównaniu z pacjentami innych ras. W badaniu klinicznym z jawną próbą obejmującym 5156 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym wykazano, że obniżenie ciśnienia podczas leczenia kandesartanem cyleksetylem było istotnie mniejsze u pacjentów rasy czarnej (14,4/10,3 mmHg) niż u pacjentów innych ras (19,0/12,7 mmHg), a różnice te były statystycznie istotne (p<0,0001/p<0,0001).<sup data-drug="Candepres" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Produkty lecznicze blokujące układ renina-angiotensyna-aldosteron wykazują słabsze działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy czarnej (przeważnie o małej aktywności reninowej osocza) niż u pacjentów innych ras. Dotyczy to również kandesartanu. W eksperymentalnym badaniu klinicznym z jawną próbą u 5156 pacjentów z zwiększonym ciśnieniem rozkurczowym, zmniejszenie ciśnienia podczas leczenia kandesartanem cyleksetylem było istotnie mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p10

Wpływ na funkcję nerek

Kandesartan wykazuje korzystne działanie na hemodynamikę nerkową – zwiększa przepływ krwi w nerkach, przy czym albo nie zmienia, albo zwiększa współczynnik filtracji kłębuszkowej. Jednocześnie obserwuje się zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowego i frakcji filtracyjnej. W 3-miesięcznym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z mikroalbuminurią wykazano, że leczenie kandesartanem cyleksetylem prowadziło do zmniejszenia wydalania albumin z moczem (mierzonego jako stosunek stężenia albumin do kreatyniny) średnio o 30% (95% CI 15-42%).¹¹

Należy jednak zaznaczyć, że obecnie brak jest danych dotyczących wpływu kandesartanu na rozwój nefropatii cukrzycowej.¹²

Skuteczność kliniczna w wybranych populacjach pacjentów

Badanie SCOPE – wpływ na zachorowalność i śmiertelność u pacjentów w podeszłym wieku

Wpływ kandesartanu cyleksetylu w dawce 8-16 mg (średnia dawka 12 mg) raz na dobę na zachorowalność i śmiertelność z powodu chorób układu krążenia oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Badanie objęło 4937 pacjentów w podeszłym wieku (od 70 do 89 lat; 21% w wieku powyżej 80 lat) z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym, obserwowanych średnio przez 3,7 roku. Pacjenci otrzymywali kandesartan cyleksetyl lub placebo wraz z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi stosowanymi w razie konieczności.¹³

W wyniku leczenia ciśnienie tętnicze obniżyło się z 166/90 do 145/80 mmHg w grupie otrzymującej kandesartan cyleksetyl, a w grupie kontrolnej z 167/90 do 149/82 mmHg. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w odniesieniu do głównego punktu końcowego, który obejmował ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar niezakończony zgonem i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem). W grupie otrzymującej kandesartan odnotowano 26,7 zdarzeń na 1000 pacjento-lat, a w grupie kontrolnej 30,0 zdarzeń na 1000 pacjento-lat (ryzyko względne 0,89, 95% przedział ufności 0,75-1,06, p=0,19).¹⁴

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Badania kliniczne oceniały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II (tj. podwójnej blokady układu RAA). Dwa duże randomizowane badania kontrolowane ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) nie wykazały znacząco korzystnego wpływu takiego leczenia na parametry nerkowe i/lub sercowo-naczyniowe, ani na śmiertelność pacjentów.¹⁵

Badania te wykazały natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie tętnicze w porównaniu do monoterapii. Ze względu na zbliżone właściwości farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.¹⁶

Podobne wnioski wynikają z badania ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które oceniało korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie to zakończono przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko niekorzystnych wyników, w tym zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz hiperkaliemii, niedociśnienia tętniczego i zaburzeń czynności nerek.¹⁷

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Przeciwnadciśnieniowe działanie kandesartanu oceniano u dzieci w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, stosując zmienne dawki leku:

• U dzieci w wieku od 1 roku do <6 lat (93 pacjentów, z których 74% miało chorobę nerek)
• U dzieci w wieku od 6 do <17 lat (240 pacjentów)

W pierwszym badaniu, u dzieci w wieku 1-6 lat, podawano kandesartan cyleksetyl w zawiesinie, w dawce 0,05; 0,20 lub 0,40 mg/kg mc. raz na dobę. Zaobserwowano obniżenie ciśnienia skurczowego (SBP) oraz rozkurczowego (DBP) o wartości od 6,0/5,2 do 12,0/11,1 mmHg w stosunku do wartości początkowych. Jednak ze względu na brak grupy kontrolnej placebo, rzeczywisty wpływ kandesartanu cyleksetylu na ciśnienie tętnicze w tej grupie wiekowej pozostaje niepewny.<sup data-drug="Candepres" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dziewięćdziesiąt troje dzieci w wieku 1 roku do 18

W drugim badaniu, u dzieci w wieku 6-17 lat, pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo lub do grup otrzymujących kandesartan cyleksetyl w małej, średniej lub dużej dawce (w stosunku 1:2:2:2). Stosowane dawki zależały od masy ciała pacjentów:

Kandesartan (uwzględniając wszystkie dawki łącznie) znacząco zmniejszał ciśnienie skurczowe i rozkurczowe mierzone w pozycji siedzącej (SiSBP i SiDBP) odpowiednio o 10,2 mmHg (p<0,0001) i 6,6 mmHg (p<0,0029) w stosunku do wartości początkowych. W grupie otrzymującej placebo również notowano obniżenie ciśnienia tętniczego w porównaniu z wartościami początkowymi: SiSBP o 3,7 mmHg (p=0,0074) i SiDBP o 1,80 mmHg (p=0,0992). Mimo znacznego efektu placebo wykazano, że każda z dawek kandesartanu (a także wszystkie dawki łącznie) była bardziej skuteczna niż placebo.<sup data-drug="Candepres" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U dzieci w wieku od 6 do <17 lat 240 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo lub do grup otrzymujących kandesartan cyleksetyl w małej, średniej lub dużej dawce (w stosunku 1:2:2:2). U dzieci o masie ciała 50 kg – 4, 16 lub 32 mg raz na dobę. Kandesartan (łączne dawki) zmniejszał ciśnienie skurczowe i rozkurczowe mierzone w pozycji siedzącej (SiSBP i SiDBP) odpowiednio o 10,2 mmHg (p <0,0001) i 6,6 mmHg (p 19

Maksymalną odpowiedź w postaci obniżenia ciśnienia tętniczego obserwowano przy zastosowaniu dawek 8 mg u dzieci o masie ciała poniżej 50 kg oraz 16 mg u dzieci o masie ciała powyżej 50 kg. Po przekroczeniu tych dawek działanie hipotensyjne stabilizowało się i nie ulegało dalszemu zwiększeniu.²⁰

Warto zauważyć, że w grupie dzieci w wieku 6-17 lat, podobnie jak u dorosłych, zaobserwowano trend w kierunku mniejszego wpływu na ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z pacjentami innych ras.<sup data-drug="Candepres" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spośród pacjentów zakwalifikowanych do badań 47% stanowili pacjenci rasy czarnej, 29% było płci żeńskiej, a średni wiek (± OS) wynosił 12,9±2,6 roku. W grupie dzieci w wieku od 6 do 21

Działanie w niewydolności serca

Program badań klinicznych CHARM (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) wykazał, że leczenie kandesartanem cyleksetylem przynosi trzy istotne korzyści u pacjentów z niewydolnością serca:

• Zmniejsza umieralność
• Obniża częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca
• Poprawia objawy u pacjentów z zaburzeniem czynności skurczowej lewej komory

Program CHARM był prowadzony pod kontrolą placebo, metodą z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca klasy od II do IV według klasyfikacji NYHA. Składał się z trzech odrębnych badań:²²

1. CHARM-Alternative (n=2028) – obejmowało pacjentów z LVEF ≤40%, którzy nie byli leczeni inhibitorami konwertazy angiotensyny z powodu nietolerancji (głównie z powodu kaszlu: 72%)
2. CHARM-Added (n=2548) – obejmowało pacjentów z LVEF ≤40%, leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny
3. CHARM-Preserved (n=3023) – obejmowało pacjentów z LVEF >40%

Pacjenci leczeni w optymalny sposób z powodu niewydolności serca byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej placebo lub kandesartan cyleksetyl w dawce zwiększanej stopniowo od 4 mg lub 8 mg raz na dobę do 32 mg raz na dobę lub do maksymalnej tolerowanej dawki (średnia dawka wynosiła 24 mg). Mediana okresu obserwacji wynosiła 37,7 miesięcy. Po 6 miesiącach leczenia 63% pacjentów, którzy nadal przyjmowali kandesartan cyleksetyl (89% wszystkich uczestników), otrzymywało dawkę docelową 32 mg.²³

Wyniki badania CHARM-Alternative

W badaniu CHARM-Alternative złożony punkt końcowy, obejmujący umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca, zmniejszał się znacząco po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo – wskaźnik ryzyka (HR) wynosił 0,77 (95% CI: 0,67-0,89, p<0,001). Odpowiada to zmniejszeniu ryzyka względnego o 23%.<sup data-drug="Candepres" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu CHARM-Alternative złożony punkt końcowy, który stanowiła umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, zmniejszał się znacząco po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo – wskaźnik ryzyka HR 0,77 (95% CI: 0,67-0,89, p24

Punkt końcowy osiągnęło 33,0% pacjentów otrzymujących kandesartan (95% CI: 30,1 do 36,0) i 40,0% pacjentów otrzymujących placebo (95% CI: 37,0 do 43,1), a bezwzględna różnica wynosiła 7,0% (95% CI: 11,2 do 2,8). Liczba pacjentów, których należy leczyć (NNT), aby zapobiec jednemu zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych lub jednej hospitalizacji z powodu niewydolności serca, wynosiła 14.²⁵

Złożony punkt końcowy obejmujący umieralność niezależnie od przyczyny i pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca również zmniejszał się po zastosowaniu kandesartanu cyleksetylu – HR 0,80 (95% CI: 0,70-0,92, p=0,001). Punkt ten osiągnęło 36,6% pacjentów otrzymujących kandesartan (95% CI: 33,7 do 39,7) i 42,7% pacjentów otrzymujących placebo (95% CI: 39,6 do 45,8), a bezwzględna różnica wynosiła 6,0% (95% CI: 10,3 do 1,8).²⁶

Korzystny wpływ kandesartanu dotyczył obu komponentów złożonych punktów końcowych – zarówno umieralności, jak i zachorowalności (hospitalizacja z powodu niewydolności serca). Leczenie kandesartanem cyleksetylem powodowało także poprawę czynnościową, ocenianą według klasyfikacji NYHA (p=0,008).²⁷

Wyniki badania CHARM-Added

W badaniu CHARM-Added złożony punkt końcowy, obejmujący umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca, również zmniejszał się znacząco po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo – HR 0,85 (95% CI: 0,75-0,96, p=0,011). Odpowiada to zmniejszeniu ryzyka względnego o 15%.²⁸

Punkt końcowy osiągnęło 37,9% pacjentów otrzymujących kandesartan (95% CI: 33,7 do 39,7) i 42,7% pacjentów otrzymujących placebo (95% CI: 35,2 do 40,6), a bezwzględna różnica wynosiła 4,4% (95% CI: 8,2 do 0,6). NNT dla zapobieżenia jednemu zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych lub jednej hospitalizacji z powodu niewydolności serca wynosiła 23.²⁹

Złożony punkt końcowy obejmujący umieralność niezależnie od przyczyny i pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca również zmniejszał się po zastosowaniu kandesartanu – HR 0,87 (95% CI: 0,78-0,98, p=0,021). Punkt ten osiągnęło 42,2% pacjentów otrzymujących kandesartan (95% CI: 39,5 do 45,0) i 46,1% pacjentów otrzymujących placebo (95% CI: 43,4 do 48,9), a bezwzględna różnica wynosiła 3,9% (95% CI: 7,8 do 0,1).³⁰

Podobnie jak w badaniu CHARM-Alternative, korzystne działanie kandesartanu dotyczyło obu komponentów złożonych punktów końcowych – umieralności i chorobowości (hospitalizacja z powodu niewydolności serca). Leczenie kandesartanem cyleksetylem powodowało również poprawę czynnościową, ocenianą według klasyfikacji NYHA (p=0,020).³¹

Wyniki badania CHARM-Preserved

W badaniu CHARM-Preserved nie uzyskano statystycznie istotnego zmniejszenia złożonego punktu końcowego, obejmującego umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca – HR 0,89 (95% CI: 0,77-1,03, p=0,118).³²

Wpływ na umieralność ogólną

Umieralność niezależnie od przyczyn nie zmieniała się istotnie statystycznie w żadnym z trzech badań CHARM analizowanych osobno. Jednak gdy oceniano umieralność ogólną w połączonych populacjach badań CHARM-Alternative i CHARM-Added, zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka – HR 0,88 (95% CI: 0,79-0,98, p=0,018). Podobny trend zaobserwowano przy analizie wszystkich trzech badań łącznie – HR 0,91 (95% CI: 0,83 do 1,00, p=0,055).³³

Skuteczność niezależna od charakterystyki pacjentów i terapii towarzyszącej

Korzystne działanie kandesartanu na umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizację z powodu niewydolności serca było niezależne od wieku, płci i innych produktów leczniczych stosowanych równocześnie. Kandesartan był skuteczny także u pacjentów przyjmujących równocześnie beta-adrenolityki i inhibitory ACE, a uzyskany wynik terapeutyczny nie zależał od tego, czy pacjenci przyjmowali inhibitory ACE w dawkach docelowych zalecanych przez oficjalne wytyczne.³⁴

Działanie hemodynamiczne u pacjentów z niewydolnością serca

U pacjentów z niewydolnością serca i osłabioną czynnością skurczową lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory, LVEF ≤40%) kandesartan wywiera szereg korzystnych efektów hemodynamicznych:

• Zmniejsza obwodowy opór naczyniowy
• Obniża ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych
• Zwiększa aktywność reninową osocza
• Zwiększa stężenie angiotensyny II
• Zmniejsza stężenie aldosteronu

Efekty te przyczyniają się do poprawy hemodynamiki krążenia i zmniejszenia objawów niewydolności serca.³⁵