Właściwości farmakokinetyczne iwabradyny

Iwabradyna jest związkiem występującym jako enancjomer S, którego właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się szybkim uwalnianiem z postaci leku, dobrą rozpuszczalnością w wodzie (>10 mg/ml) oraz brakiem biokonwersji, co potwierdzono w badaniach in vivo. Głównym metabolitem zidentyfikowanym u ludzi jest pochodna N-demetylowa iwabradyny.^{10 mg/ml). Iwabradyna jest enancjomerem S. W badaniach in vivo nie stwierdzono biokonwersji. Pochodna N-demetylowa iwabradyny została zidentyfikowana jako główny metabolit u ludzi.”>1}

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Po podaniu doustnym iwabradyna charakteryzuje się szybkim i prawie całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 1 godzinie od przyjęcia leku na czczo. Bezwzględna dostępność biologiczna tabletek powlekanych wynosi około 40%, co wynika z efektu pierwszego przejścia w jelitach i wątrobie. Przyjmowanie iwabradyny podczas posiłku wpływa na farmakokinetykę leku – pokarm opóźnia wchłanianie o około 1 godzinę oraz zwiększa ekspozycję osoczową o 20-30%. Aby zmniejszyć międzyosobnicze różnice w narażeniu na lek, zaleca się przyjmowanie tabletek podczas posiłków.²

Dystrybucja

Iwabradyna wiąże się z białkami osocza w około 70%. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi u pacjentów około 100 litrów, co wskazuje na dobrą penetrację tkankową leku. Po długotrwałym podawaniu iwabradyny w zalecanej dawce 5 mg dwa razy na dobę, maksymalne stężenie leku w osoczu osiąga wartość 22 ng/ml (współczynnik zmienności CV= 29%). Średnie stężenie iwabradyny w osoczu w stanie równowagi stacjonarnej wynosi 10 ng/ml (współczynnik zmienności CV= 38%).³

Metabolizm

Iwabradyna podlega intensywnemu metabolizmowi zarówno w wątrobie, jak i w jelitach. Proces oksydacji zachodzi wyłącznie z udziałem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Głównym czynnym metabolitem jest pochodna N-demetylowa (S 18982), której ekspozycja stanowi około 40% ekspozycji na substancję macierzystą. Metabolizm tego aktywnego metabolitu również przebiega przy udziale CYP3A4.

Iwabradyna wykazuje małe powinowactwo do CYP3A4 i nie ma klinicznie istotnego działania pobudzającego lub hamującego na ten izoenzym. Z tego powodu jest mało prawdopodobne, aby iwabradyna wpływała na metabolizm innych substratów CYP3A4 lub ich stężenia w osoczu. Natomiast substancje o silnym działaniu hamującym lub pobudzającym CYP3A4 mogą znacząco wpływać na stężenie iwabradyny w osoczu.⁴

Eliminacja

Iwabradyna charakteryzuje się głównym okresem półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynoszącym 2 godziny (co odpowiada 70-75% AUC). Efektywny okres półtrwania wynosi 11 godzin, co umożliwia dawkowanie dwa razy na dobę. Całkowity klirens iwabradyny osiąga wartość około 400 ml/min, natomiast klirens nerkowy wynosi około 70 ml/min, co stanowi około 17,5% klirensu całkowitego.

Metabolity iwabradyny są wydalane w podobnym stopniu z kałem i w moczu, co wskazuje na równomierne znaczenie obu dróg eliminacji. Około 4% dawki doustnej jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.⁵

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka iwabradyny wykazuje charakter liniowy w zakresie dawek doustnych od 0,5 mg do 24 mg, co oznacza proporcjonalny wzrost ekspozycji systemowej wraz ze zwiększaniem dawki w tym przedziale.⁶

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W populacji pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) oraz bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych (AUC i Cmax) w porównaniu do populacji ogólnej. Nie jest zatem konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów geriatrycznych wyłącznie ze względu na wiek.⁷

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny od 15 do 60 ml/min) na farmakokinetykę iwabradyny jest minimalny, co wynika z relatywnie niewielkiego udziału klirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym wydalaniu zarówno iwabradyny, jak i jej głównego metabolitu S 18982. Z tego powodu, modyfikacja dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh do 7 punktów) niezwiązane AUC iwabradyny i jej głównego, czynnego metabolitu były o około 20% większe w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Dostępne dane są niewystarczające do wyciągnięcia jednoznacznych wniosków dotyczących wpływu iwabradyny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak jest danych dotyczących stosowania iwabradyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego w tej grupie nie zaleca się stosowania leku.⁹

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest podobny do właściwości farmakokinetycznych obserwowanych u dorosłych, gdy stosowano schemat ustalania dawki uwzględniający wiek i masę ciała. Dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów powinno uwzględniać te parametry.¹⁰

Korelacja farmakodynamiki i farmakokinetyki

Analiza zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych wykazała, że częstość rytmu serca zmniejsza się prawie liniowo wraz ze zwiększaniem się stężenia iwabradyny oraz jej metabolitu S 18982 w osoczu w zakresie dawek do 15-20 mg dwa razy na dobę. Przy wyższych dawkach zmniejszenie częstości pracy serca przestaje być proporcjonalne do stężeń iwabradyny w osoczu, a na krzywej zależności stężenie-efekt obserwuje się plateau. Oznacza to nasycenie efektu farmakodynamicznego przy wysokich stężeniach leku.

Zwiększone narażenie na iwabradynę, które może wystąpić podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, może prowadzić do nadmiernego spowolnienia częstości pracy serca. Ryzyko to jest mniejsze w przypadku stosowania iwabradyny z inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanej sile działania. Należy jednak zachować ostrożność przy łączeniu iwabradyny z jakimikolwiek modulatorami aktywności CYP3A4.¹¹

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest podobny do zależności obserwowanych u dorosłych pacjentów.¹²