Właściwości farmakodynamiczne iwabradyny

Iwabradyna, substancja czynna leku Bixebra, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki nasercowe, inne leki nasercowe (kod ATC: C01EB17). Charakteryzuje się swoistym mechanizmem działania ukierunkowanym na redukcję częstości pracy serca, co odróżnia ją od innych leków stosowanych w kardiologii.¹

Mechanizm działania na poziomie komórkowym

Iwabradyna działa poprzez selektywne i swoiste hamowanie prądu If w węźle zatokowym, który odpowiada za samoistną depolaryzację w okresie rozkurczu i reguluje fizjologiczną częstość pracy serca. Istotną cechą tego mechanizmu jest działanie wyłącznie na węzeł zatokowy bez wpływu na:

• czas przewodnictwa w przedsionkach
• przewodzenie w węźle przedsionkowo-komorowym
• przewodnictwo w komorach serca
• kurczliwość mięśnia sercowego
• repolaryzację komory

²

Należy wspomnieć, że iwabradyna może również oddziaływać na prąd Ih w siatkówce, który jest zbliżony strukturalnie do prądu If w sercu. Prąd ten uczestniczy w uzyskiwaniu rozdzielczości czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczanie reakcji siatkówki na bodźce świetlne. To oddziaływanie może w pewnych okolicznościach (szczególnie przy nagłych zmianach natężenia światła) powodować przemijające zaburzenia widzenia, opisywane jako uczucie przejaśnienia w ograniczonym obszarze pola widzenia.³

Efekty farmakodynamiczne u ludzi

Głównym efektem farmakodynamicznym iwabradyny jest zależne od dawki zmniejszenie częstości pracy serca. Analiza zmniejszenia częstości pracy serca podczas podawania iwabradyny w dawkach do 20 mg dwa razy na dobę wykazała tendencję do wystąpienia efektu plateau, co jest zgodne ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej bradykardii poniżej 40 uderzeń na minutę.⁴

Podczas stosowania iwabradyny w zalecanych dawkach obserwuje się zmniejszenie częstości pracy serca o około 10 uderzeń na minutę zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku. Prowadzi to do korzystnych efektów hemodynamicznych:

• zmniejszenia obciążenia serca
• redukcji zużycia tlenu przez mięsień sercowy

⁵

Istotne jest, że iwabradyna nie wpływa na podstawowe parametry przewodnictwa i funkcji serca, co potwierdzono w badaniach elektrofizjologicznych i klinicznych. Lek nie wykazuje:

• wpływu na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego
• wpływu na przewodnictwo wewnątrzkomorowe
• wpływu na skorygowany odstęp QT
• niekorzystnego działania na frakcję wyrzutową lewej komory u pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory (frakcja wyrzutowa 30-45%)

⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej

Skuteczność przeciwdławicowa i przeciwniedokrwienna iwabradyny została potwierdzona w pięciu randomizowanych badaniach z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby. Badania te objęły łącznie 4 111 pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, spośród których 2 617 otrzymywało iwabradynę. Kontrolę stanowiło placebo (trzy badania), atenolol (jedno badanie) oraz amlodypina (jedno badanie).⁷

Wykazano, że iwabradyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę skutecznie wpływa na wszystkie parametry testu wysiłkowego już po 3-4 tygodniach leczenia. Potwierdzono również skuteczność wyższej dawki 7,5 mg dwa razy na dobę. Szczególnie istotne wyniki uzyskano w badaniu z atenololem jako komparatorem, gdzie po miesiącu terapii iwabradyną w dawce 5 mg dwa razy na dobę zaobserwowano wydłużenie ogólnego czasu trwania testu wysiłkowego o około 1 minutę (mierzone w okresie minimalnego stężenia leku we krwi). Po trzech miesiącach stopniowego zwiększania dawki do 7,5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono dalsze wydłużenie czasu trwania testu o około 25 sekund.⁸

W tym samym badaniu potwierdzono również korzystne działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.⁹

We wszystkich badaniach, iwabradyna stosowana w dawkach 5 lub 7,5 mg dwa razy na dobę skutecznie wpływała na wszystkie parametry testu wysiłkowego, w tym:

• całkowity czas trwania wysiłku
• czas do wystąpienia ograniczających wysiłek objawów dławicy piersiowej
• czas do wystąpienia bólu dławicowego
• czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm

¹⁰

Terapia iwabradyną prowadziła do zmniejszenia częstości występowania napadów dławicy piersiowej o około 70%. Efekt terapeutyczny utrzymywał się jednolicie przez 24 godziny dzięki schematowi dawkowania dwa razy na dobę.¹¹

Skuteczność w terapii skojarzonej

W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym w grupie 889 pacjentów leczonych atenololem (50 mg raz na dobę), iwabradyna wykazała dodatkową skuteczność w odniesieniu do wszystkich parametrów testu wysiłkowego, ocenianych w czasie najmniejszej aktywności leku (12 godzin po przyjęciu).¹²

W badaniu z udziałem 725 pacjentów leczonych amlodypiną (10 mg raz na dobę), nie wykazano dodatkowej skuteczności iwabradyny w czasie najmniejszej aktywności (12 godzin po przyjęciu), natomiast taka dodatkowa skuteczność została potwierdzona w czasie największej aktywności leku (3-4 godziny po przyjęciu).¹³

Kolejne badanie z udziałem 1 277 pacjentów, przyjmujących amlodypinę (5 mg raz na dobę) lub nifedypinę GITS (30 mg raz na dobę), wykazało statystycznie znaczącą dodatkową skuteczność iwabradyny. Skuteczność oceniano po 6 tygodniach leczenia jako:

• zmniejszenie liczby napadów dławicy piersiowej o co najmniej 3 na tydzień i/lub
• wydłużenie o co najmniej 60 sekund czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas testu wysiłkowego

Współczynnik szans (OR) wyniósł 1,3 (95% CI [1,0–1,7]; p=0,012).¹⁴

Trwałość efektu terapeutycznego

Skuteczność iwabradyny utrzymywała się w pełni przez całe 3-4 miesięczne okresy stosowania w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano:

• rozwoju tolerancji farmakologicznej (utraty skuteczności) w trakcie leczenia
• efektu „z odbicia” po nagłym przerwaniu terapii

¹⁵

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny związane było z zależnym od dawki zmniejszeniem częstości pracy serca oraz znaczącym zmniejszeniem iloczynu częstości pracy serca i skurczowego ciśnienia tętniczego (rate-pressure product) zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku. Wpływ leku na ciśnienie tętnicze i obwodowe opory naczyniowe był niewielki i klinicznie nieistotny.¹⁶

W obserwacji długoterminowej, u pacjentów leczonych iwabradyną przez co najmniej rok (n=713), potwierdzono utrzymujące się zmniejszenie częstości pracy serca. Nie zaobserwowano przy tym wpływu na parametry metaboliczne, takie jak stężenie glukozy czy metabolizm lipidów.¹⁷

Skuteczność przeciwdławicowa i przeciwniedokrwienna iwabradyny została potwierdzona również u pacjentów z cukrzycą (n=457), a profil bezpieczeństwa u tych pacjentów był porównywalny z profilem w populacji ogólnej.¹⁸

Wpływ iwabradyny w dużych badaniach klinicznych

W badaniu BEAUTIFUL, które objęło 10 917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF<40%), oceniano wpływ iwabradyny na złożony punkt końcowy składający się ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub hospitalizacji z powodu wystąpienia albo nasilenia niewydolności serca. U 86,9% pacjentów stosowano jednocześnie beta-adrenolityki. Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego między grupą otrzymującą iwabradynę a grupą placebo (ryzyko względne 1,00, p=0,945).¹⁹

W randomizowanej podgrupie pacjentów z objawową dławicą piersiową (n=1 507) nie wykazano istotnego wpływu na bezpieczeństwo w odniesieniu do zgonu sercowo-naczyniowego, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub niewydolności serca (iwabradyna 12,0% versus placebo 15,5%, p=0,05).²⁰

W badaniu SIGNIFY, przeprowadzonym u 19 102 pacjentów z chorobą wieńcową bez klinicznej niewydolności serca (LVEF>40%), zastosowano dawki iwabradyny wyższe niż zarejestrowane (dawka początkowa 7,5 mg dwa razy na dobę, u osób ≥75 lat 5 mg dwa razy na dobę, z możliwością zwiększenia do 10 mg dwa razy na dobę). Nie wykazano różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon sercowo-naczyniowy lub zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) między grupą iwabradyny a grupą placebo (względne ryzyko 1,08, p=0,197).²¹

Bradykardię odnotowano u 17,9% pacjentów w grupie iwabradyny (w porównaniu do 2,1% w grupie placebo). Podczas badania 7,1% pacjentów przyjmowało werapamil, diltiazem lub silne inhibitory CYP3A4.²²

W predefiniowanej podgrupie pacjentów z dławicą piersiową w klasie II lub wyższej według CCS (n=12 049) zaobserwowano niewielkie, ale statystycznie istotne zwiększenie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (roczne częstości występowania 3,4% vs 2,9%, względne ryzyko 1,18, p=0,018). Takiego efektu nie zaobserwowano w całej populacji pacjentów z dławicą piersiową klasy ≥I według CCS (n=14 286, względne ryzyko 1,11, p=0,110).²³

Iwabradyna w niewydolności serca

Badanie SHIFT było dużym, wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniem randomizowanym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u 6 505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca (trwającą ≥4 tygodni) w klasie II-IV według NYHA, ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF ≤35%) oraz częstością akcji serca w spoczynku ≥70 uderzeń na minutę.²⁴

Pacjenci otrzymywali standardowe leczenie, obejmujące:

• beta-adrenolityki (89% pacjentów)
• inhibitory ACE i/lub antagonistów angiotensyny II (91%)
• leki moczopędne (83%)
• antagonistów aldosteronu (60%)

²⁵

W grupie otrzymującej iwabradynę 67% pacjentów przyjmowało dawkę 7,5 mg dwa razy na dobę. Średni czas obserwacji wynosił 22,9 miesiąca. Leczenie iwabradyną wiązało się ze średnim zmniejszeniem częstości akcji serca o 15 uderzeń na minutę przy wartości początkowej 80 uderzeń na minutę. Różnica w częstości akcji serca między grupą iwabradyny a grupą placebo wynosiła 10,8 uderzeń na minutę po 28 dniach, 9,1 uderzeń na minutę po 12 miesiącach i 8,3 uderzeń na minutę po 24 miesiącach.²⁶

Badanie wykazało klinicznie i statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka względnego o 18% w odniesieniu do pierwotnego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca) w grupie iwabradyny (współczynnik ryzyka: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90], p<0,0001). Efekt ten był widoczny już w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 4,2%.²⁷

Na pierwotny punkt końcowy wpływały głównie punkty związane z niewydolnością serca:

• hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 4,7%)
• zgony z powodu niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,1%)

²⁸

²⁹

Redukcję pierwszorzędowego punktu końcowego obserwowano konsekwentnie niezależnie od:

• płci
• stopnia niewydolności według NYHA
• etiologii niedokrwiennej lub nie-niedokrwiennej niewydolności serca
• występowania cukrzycy lub nadciśnienia w wywiadzie

³⁰

W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥75 uderzeń na minutę (n=4 150) zaobserwowano większą redukcję w pierwotnym złożonym punkcie końcowym o 24% (współczynnik ryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85], p<0,0001). Również w przypadku wtórnych punktów końcowych wykazano większą redukcję:

• zgon z wszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96], p=0,0109)
• zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97], p=0,0166)

³¹

Profil bezpieczeństwa iwabradyny w tej podgrupie pacjentów był zgodny z profilem dla populacji ogólnej.³²

W całej grupie pacjentów otrzymujących beta-adrenolityk zaobserwowano znaczący wpływ iwabradyny na pierwotny złożony punkt końcowy (współczynnik ryzyka: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). Natomiast w podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥75 uderzeń na minutę, otrzymujących zalecaną docelową dawkę beta-adrenolityku, nie wykazano statystycznie istotnej korzyści w odniesieniu do pierwotnego złożonego punktu końcowego (współczynnik ryzyka: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) ani innych wtórnych punktów końcowych.³³

Zaobserwowano znaczącą poprawę stopnia niewydolności według klasyfikacji NYHA u 887 (28%) pacjentów otrzymujących iwabradynę w porównaniu do 776 (24%) pacjentów otrzymujących placebo (p=0,001).³⁴

Bezpieczeństwo oftalmologiczne

W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 97 pacjentów leczonych iwabradyną przez 3 lata z powodu przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, przeprowadzono szczegółowe badania oftalmologiczne oceniające czynność:

• systemu czopków i pręcików
• wstępującej drogi wzrokowej

Badania obejmowały: elektroretinogram, statyczną i kinetyczną ocenę pola widzenia, widzenie barwne oraz ostrość widzenia. Nie wykazano jakiejkolwiek retinotoksyczności iwabradyny.³⁵

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie u 116 pacjentów pediatrycznych z przewlekłą niewydolnością serca oraz kardiomiopatią rozstrzeniową, otrzymujących optymalną terapię podstawową. Pacjentów podzielono na grupy wiekowe:

• 6-12 miesięcy (17 pacjentów)
• 1-3 lata (36 pacjentów)
• 3-18 lat (63 pacjentów)

Iwabradynę otrzymało 74 pacjentów (w proporcji 2:1 względem placebo).³⁶

Dawkowanie dostosowano do wieku i masy ciała:

• 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę (wiek 6-12 miesięcy)
• 0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę (wiek 1-3 lata oraz 3-18 lat z masą ciała <40 kg)
• 2,5 mg dwa razy na dobę (wiek 3-18 lat z masą ciała ≥40 kg)

³⁷

Dawki dostosowywano do odpowiedzi terapeutycznej, z dawkami maksymalnymi:

• 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (wiek 6-12 miesięcy)
• 0,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę (wiek 1-3 lata oraz 3-18 lat z masą ciała <40 kg)
• 15 mg dwa razy na dobę (wiek 3-18 lat z masą ciała ≥40 kg)

³⁸

W badaniu iwabradynę podawano w postaci roztworu doustnego lub tabletki dwa razy na dobę. W otwartym, randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem 24 zdrowych ochotników wykazano brak różnic farmakokinetycznych między tymi postaciami leku.³⁹

Zmniejszenie częstości akcji serca o 20%, bez bradykardii, osiągnięto u 69,9% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 12,2% w grupie placebo w okresie dostosowywania dawki (2-8 tygodni). Iloraz szans wyniósł 17,24 (95% CI [5,91; 50,30]).⁴⁰

Średnie dawki iwabradyny pozwalające na zmniejszenie częstości akcji serca o 20% wyniosły:

• 0,13 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę (wiek 1-3 lata)
• 0,10 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę (wiek 3-18 lat, masa ciała <40 kg)
• 4,1 ± 2,2 mg dwa razy na dobę (wiek 3-18 lat, masa ciała ≥40 kg)

⁴¹

Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) po 12 miesiącach zwiększyła się z 31,8% do 45,3% w grupie iwabradyny, w porównaniu do zwiększenia z 35,4% do 42,3% w grupie placebo. Poprawa w zakresie klasy NYHA wystąpiła u 37,7% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 25% w grupie placebo. Zmiany te nie osiągnęły jednak istotności statystycznej.⁴²

Profil bezpieczeństwa w okresie rocznej obserwacji był podobny do profilu opisanego u dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca.⁴³

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań oceniających:

• długotrwały wpływ iwabradyny na wzrost, okres dojrzewania i rozwój ogólny u dzieci
• długookresową skuteczność terapii iwabradyną w okresie dzieciństwa w kontekście zmniejszenia chorobowości i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego

⁴⁴

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego iwabradynę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dławicy piersiowej. Podobnie, uchylono obowiązek przedstawienia wyników badań u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.⁴⁵