Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban, substancja czynna zawarta w produkcie Bevimlar 15 mg, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi. Interakcje te mogą mieć istotne znaczenie kliniczne, zwłaszcza u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis mechanizmów i konsekwencji klinicznych tych interakcji.¹

Interakcje z inhibitorami CYP3A4 i glikoproteiny P

Rywaroksaban jest metabolizowany głównie przez enzymy układu cytochromu P450, szczególnie CYP3A4, a także jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Substancje hamujące te szlaki mogą powodować zwiększenie stężenia rywaroksabanu w osoczu, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.²

Silne inhibitory CYP3A4 i P-gp prowadzą do istotnego zwiększenia ekspozycji na rywaroksaban:

• Ketokonazol (400 mg raz na dobę) powoduje 2,6-krotne zwiększenie średniego AUC oraz 1,7-krotne zwiększenie średniego stężenia maksymalnego (Cmax) rywaroksabanu
• Rytonawir (600 mg dwa razy na dobę) prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,6-krotnego zwiększenia Cmax

Z tego powodu nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów jednocześnie przyjmujących leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) lub inhibitory HIV-proteazy.³

Substancje hamujące selektywnie tylko jeden ze szlaków eliminacji (CYP3A4 lub P-gp) mają mniejszy wpływ na farmakokinetykę rywaroksabanu:⁴

• Klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor P-gp – powoduje 1,5-krotne zwiększenie średniego AUC oraz 1,4-krotne zwiększenie Cmax. Interakcja ta zwykle nie jest istotna klinicznie, ale może być potencjalnie ważna u pacjentów wysokiego ryzyka, zwłaszcza z zaburzeniami czynności nerek.⁵
• Erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i P-gp – prowadzi do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmax. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek interakcja zwykle nie jest istotna klinicznie. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się nasilenie tego efektu:
  • U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek: 1,8-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax
  • U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek: 2,0-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax

  Działanie erytromycyny jest więc addytywne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁶

• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 – powoduje 1,4-krotne zwiększenie AUC oraz 1,3-krotne zwiększenie Cmax. Interakcja zwykle nie jest istotna klinicznie, ale może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka, zwłaszcza z zaburzeniami czynności nerek.⁷
• Dronedaron – ze względu na ograniczone dostępne dane kliniczne, należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.⁸

Interakcje z innymi lekami przeciwzakrzepowymi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia ze względu na addytywne działanie przeciwzakrzepowe:⁹

• Enoksaparyna (40 mg, pojedyncza dawka) w połączeniu z rywaroksabanem (10 mg, pojedyncza dawka) wykazuje addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływa na farmakokinetykę rywaroksabanu.

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów jednocześnie stosujących inne leki przeciwzakrzepowe, ze względu na podwyższone ryzyko krwawienia.

Interakcje z NLPZ i inhibitorami agregacji płytek

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz inhibitory agregacji płytek mogą zwiększać ryzyko krwawienia, gdy są stosowane jednocześnie z rywaroksabanem:¹⁰

• Naproksen (500 mg): jednoczesne podawanie z rywaroksabanem (15 mg) nie wykazało klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia, jednakże u niektórych pacjentów mogą wystąpić bardziej nasilone działania farmakodynamiczne.
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg): nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych podczas jednoczesnego podawania z rywaroksabanem.
• Klopidogrel (300 mg dawka nasycająca, następnie 75 mg dawka podtrzymująca): nie powodował interakcji farmakokinetycznych z rywaroksabanem (15 mg), ale u części pacjentów zaobserwowano znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie korelowało z agregacją płytek, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹¹

Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów jednocześnie stosujących NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek, ponieważ leki te zwykle zwiększają ryzyko krwawienia.

Interakcje z SSRI i SNRI

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.¹²

Mechanizm tej interakcji wiąże się z wpływem leków z grupy SSRI i SNRI na płytki krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania tych leków z rywaroksabanem obserwowano liczebnie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień we wszystkich grupach leczenia.

Interakcje z warfaryną

Zmiana leczenia między warfaryną a rywaroksabanem wymaga szczególnej uwagi, ponieważ może prowadzić do zwiększenia parametrów krzepnięcia powyżej efektu addytywnego:¹³

• Zmiana z warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę powoduje zwiększenie czasu protrombinowego/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (obserwowano indywidualne wartości INR nawet do 12).
• Wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny jest natomiast addytywny.

Podczas zmiany leczenia z warfaryny na rywaroksaban, jeśli wymagana jest ocena działania farmakodynamicznego rywaroksabanu, zaleca się wykorzystanie takich testów jak aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ warfaryna nie wpływa na te badania. Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają wyłącznie działanie rywaroksabanu.¹⁴

Podczas zmiany leczenia z rywaroksabanu na warfarynę, jeśli konieczna jest ocena działania warfaryny, można wykorzystać pomiar INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ w tym czasie rywaroksaban ma minimalny wpływ na ten parametr.¹⁵

Między warfaryną a rywaroksabanem nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych.¹⁶

Interakcje z induktorami CYP3A4

Induktory CYP3A4 mogą znacząco zmniejszać stężenie rywaroksabanu w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia jego skuteczności:¹⁷

• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) powoduje około 50% zmniejszenie średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszy osłabienie jego działania farmakodynamicznego.
• Inne silne induktory CYP3A4, takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital czy ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), mogą również prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu.

Należy unikać jednoczesnego stosowania rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle monitorowany pod kątem objawów zakrzepicy.¹⁸

Interakcje z innymi lekami

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z:¹⁹

• Midazolamem (substrat CYP3A4)
• Digoksyną (substrat glikoproteiny P)
• Atorwastatyną (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• Omeprazolem (inhibitor pompy protonowej)

Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Rywaroksaban wpływa na parametry krzepnięcia krwi zgodnie z mechanizmem jego działania jako bezpośredniego inhibitora czynnika Xa. Zmianie ulegają wyniki badań takich jak PT, APTT oraz HepTest.²⁰

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Chociaż nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji rywaroksabanu z alkoholem, należy wziąć pod uwagę kilka istotnych czynników podczas rozważania jednoczesnego spożywania alkoholu i stosowania tego leku przeciwzakrzepowego:

• Alkohol może nasilać właściwości przeciwpłytkowe i tym samym potencjalnie zwiększać ryzyko krwawienia u pacjentów przyjmujących rywaroksaban
• U pacjentów z chorobami wątroby, alkohol może dodatkowo zaburzać metabolizm rywaroksabanu, który jest częściowo metabolizowany w wątrobie
• Alkohol może zwiększać ryzyko urazów, a w konsekwencji ryzyko poważnego krwawienia u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe

Zaleca się ostrożność podczas spożywania alkoholu u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. W przypadku pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia należy rozważyć ograniczenie spożycia alkoholu.

Tabela interakcji rywaroksabanu z lekami i innymi substancjami