Właściwości farmakodynamiczne rywaroksabanu

Rywaroksaban należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako substancje przeciwzakrzepowe, a dokładniej bezpośrednie inhibitory czynnika Xa. Sklasyfikowany jest pod kodem ATC: B01AF01¹.

Mechanizm działania

Rywaroksaban charakteryzuje się wysoką wybiórczością działania jako bezpośredni inhibitor czynnika Xa, z dobrą biodostępnością po podaniu doustnym. Jego działanie polega na hamowaniu aktywności czynnika Xa, co prowadzi do przerwania zarówno wewnątrz- jak i zewnątrzpochodnej drogi kaskady krzepnięcia krwi. W rezultacie dochodzi do zahamowania wytwarzania trombiny oraz powstawania zakrzepu. Warto podkreślić, że rywaroksaban nie wykazuje bezpośredniego działania hamującego na trombinę (aktywowany czynnik II), a także nie stwierdzono jego wpływu na płytki krwi².

Działanie farmakodynamiczne

Badania przeprowadzone na ludziach wykazały, że hamowanie aktywności czynnika Xa przez rywaroksaban ma charakter zależny od dawki. Lek wpływa na czas protrombinowy (PT) również w sposób zależny od dawki. Podczas oznaczenia z użyciem odczynnika Neoplastin obserwuje się ścisłą korelację ze stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi, gdzie współczynnik korelacji r wynosi 0,98. Należy zaznaczyć, że zastosowanie innych odczynników może prowadzić do uzyskania odmiennych wyników. Wartość PT powinna być podawana w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) jest skalibrowany i zwalidowany wyłącznie dla kumaryn i nie powinien być stosowany w przypadku innych antykoagulantów³.

Wartości PT w zależności od wskazania

U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ZŻG i ZP) oraz profilaktyki nawrotów, wartości PT (Neoplastin) dla 5/95 percentyli, mierzone w czasie maksymalnego działania leku (2-4 godziny po przyjęciu tabletki) wynosiły:

• od 17 do 32 sekund dla dawki 15 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę⁴
• od 15 do 30 sekund dla dawki 20 mg rywaroksabanu raz na dobę⁵

W najniższym punkcie stężenia leku (8-16 godzin po przyjęciu tabletki dla dawki 15 mg dwa razy na dobę i 18-30 godzin dla dawki 20 mg raz na dobę), wartości PT dla 5/95 percentyli wynosiły:

• od 14 do 24 sekund dla dawki 15 mg dwa razy na dobę⁶
• od 13 do 20 sekund dla dawki 20 mg raz na dobę⁷

Z kolei u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, otrzymujących rywaroksaban w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej, wartości PT (Neoplastin) dla 5/95 percentyli w czasie maksymalnego efektu działania (1-4 godziny po przyjęciu tabletki) wynosiły:

• od 14 do 40 sekund dla dawki 20 mg przyjmowanej raz na dobę⁸
• od 10 do 50 sekund dla dawki 15 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek⁹

W najniższym punkcie stężenia leku (16-36 godzin po przyjęciu tabletki), wartości PT dla 5/95 percentyli wynosiły:

• od 12 do 26 sekund dla dawki 20 mg raz na dobę¹⁰
• od 12 do 26 sekund dla dawki 15 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek¹¹

Badania odwracania działania farmakodynamicznego

W farmakologicznym badaniu klinicznym oceniającym możliwości odwracania efektu farmakodynamicznego rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22), analizowano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów koncentratu czynników zespołu protrombiny (PCC):

• trójczynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, IX i X) – skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o około 1,0 sekundę w ciągu 30 minut¹²
• czteroczynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, VII, IX i X) – powodował skrócenie PT o około 3,5 sekundy¹³

Co istotne, 3-czynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny w porównaniu z 4-czynnikowym PCC¹⁴.

Inne parametry koagulologiczne

Oprócz wpływu na PT, rywaroksaban wydłuża również inne parametry krzepnięcia, takie jak czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest, również w sposób zależny od dawki. Jednakże te parametry nie są zalecane do rutynowego monitorowania działania farmakodynamicznego rywaroksabanu¹⁵.

Co istotne, w codziennej praktyce klinicznej nie ma konieczności monitorowania parametrów układu krzepnięcia podczas leczenia rywaroksabanem. Jednak w przypadku istnienia wskazań klinicznych, stężenie rywaroksabanu może być określone za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa¹⁶.

Właściwości farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży wykazano ścisłą korelację pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu a wynikami testów:

• PT (z użyciem odczynnika Neoplastin)¹⁷
• APTT¹⁸
• badania anty-Xa (z wykorzystaniem skalibrowanego testu ilościowego)¹⁹

Korelacja między anty-Xa a stężeniami rywaroksabanu w osoczu ma charakter liniowy, z nachyleniem bliskim 1. Należy jednak zwrócić uwagę, że mogą występować indywidualne rozbieżności, objawiające się większymi lub mniejszymi wartościami anty-Xa w porównaniu z odpowiednimi stężeniami w osoczu²⁰.

Podobnie jak u dorosłych, podczas leczenia klinicznego rywaroksabanem u dzieci nie ma potrzeby rutynowego monitorowania parametrów krzepliwości. Jednak w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych, stężenie rywaroksabanu może być mierzone za pomocą skalibrowanych testów ilościowych anty-Xa, z wynikiem wyrażonym w μg/L²¹. Przy stosowaniu testu anty-Xa do oznaczania stężeń rywaroksabanu w osoczu u dzieci należy uwzględnić dolną granicę oznaczalności. Warto zaznaczyć, że nie ustalono dotychczas progu dla zdarzeń dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania²².