Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania rywaroksabanu

Podczas leczenia rywaroksabanem (Bevimlar, 15 mg) konieczny jest odpowiedni nadzór kliniczny zgodny z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Monitorowanie pacjentów pod kątem potencjalnych powikłań krwotocznych stanowi kluczowy element terapii produktem Bevimlar, który zawiera substancję czynną rywaroksaban.¹

Ryzyko krwawienia

Pacjenci otrzymujący rywaroksaban powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania leku. Należy bezwzględnie przerwać stosowanie rywaroksabanu w przypadku wystąpienia poważnego krwawienia.²

W badaniach klinicznych podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem, w porównaniu z antagonistami witaminy K (VKA), częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienia z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) oraz niedokrwistość. Z tego względu, oprócz standardowego nadzoru klinicznego, wykonywanie badań laboratoryjnych hemoglobiny i hematokrytu może być przydatne w wykrywaniu ukrytego krwawienia i określaniu klinicznego znaczenia jawnego krwawienia.³

Pacjenci zwiększonego ryzyka krwawienia

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z podwyższonym ryzykiem wystąpienia krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować ich pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwotocznych i niedokrwistości. W przypadku niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi należy aktywnie poszukiwać źródła krwawienia.⁴

Monitorowanie stężenia rywaroksabanu za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa może być pomocne w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacja ta może ułatwić podjęcie decyzji klinicznej, np. w przypadku przedawkowania lub konieczności przeprowadzenia pilnego zabiegu chirurgicznego.⁵

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania rywaroksabanu u dzieci z zakrzepicą żył mózgowych i zatok z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego są ograniczone. Konieczna jest dokładna ocena ryzyka krwawienia zarówno przed, jak i podczas leczenia rywaroksabanem w tej grupie pacjentów.⁶

Bevimlar nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 mL/min/1,73 m²) ze względu na brak dostępnych danych klinicznych.⁷

Zaburzenia czynności nerek

U dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może ulec znacznemu zwiększeniu (średnio 1,6-krotnie), co wiąże się z podwyższonym ryzykiem krwawienia. W związku z tym:⁸

• Należy zachować szczególną ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min⁹
• Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min¹⁰
• Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze zwiększające stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi¹¹

Interakcje lekowe

Stosowanie rywaroksabanu nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących jednocześnie systemowe leczenie przeciwgrzybicze produktami z grupy pochodnych azolowych (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) lub inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Te substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, co może prowadzić do istotnego klinicznie wzrostu stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi (średnio 2,6-krotnie) i w konsekwencji zwiększać ryzyko krwawienia.¹²

Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów przyjmujących jednocześnie:¹³

• Niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ)
• Kwas acetylosalicylowy (ASA)
• Inhibitory agregacji płytek krwi
• Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

U pacjentów zagrożonych owrzodzeniem przewodu pokarmowego można rozważyć odpowiednie leczenie profilaktyczne.¹⁴

Inne czynniki ryzyka krwawienia

Podobnie jak inne leki przeciwzakrzepowe, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, do których należą pacjenci z:¹⁵

• Wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi – wszelkie zaburzenia dotyczące mechanizmów krzepnięcia zwiększają ryzyko krwawienia podczas leczenia przeciwzakrzepowego¹⁶
• Niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym – wysokie ciśnienie tętnicze zwiększa ryzyko powikłań krwotocznych, szczególnie w przypadku pękniętych naczyń¹⁷
• Innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku) – stany te zwiększają podatność na krwawienia z przewodu pokarmowego¹⁸
• Retinopatią naczyniową – zmiany naczyniowe w siatkówce zwiększają ryzyko krwawień do gałki ocznej¹⁹
• Rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie – patologie w układzie oddechowym, które predysponują do krwawień z dróg oddechowych²⁰

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy dokładnie rozważyć indywidualne korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia, uwzględniając takie czynniki jak:²¹

• Lokalizacja guza
• Rodzaj leczenia przeciwnowotworowego
• Stadium choroby

Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym wiążą się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem. Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia.²²

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, dlatego brak jest danych potwierdzających, że lek ten zapewnia odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Leczenie rywaroksabanem nie jest zalecane u tych pacjentów.²³

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim (DOAC), takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie DOAC może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.²⁴

Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani PCI z założeniem stentu

Dostępne są dane kliniczne z badania interwencyjnego, którego podstawowym celem była ocena bezpieczeństwa pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) z założeniem stentu. Dane dotyczące skuteczności w tej populacji są ograniczone. Brak dostępnych danych dla takich pacjentów z udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym w wywiadzie.²⁵

Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną

Rywaroksaban nie jest zalecany jako alternatywa dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą wymagać leczenia trombolitycznego bądź embolektomii, ponieważ bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rywaroksabanu w takich sytuacjach klinicznych nie zostały ustalone.²⁶

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może powodować długotrwałe lub trwałe porażenie. Ryzyko to może być zwiększone przez:²⁷

• Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego
• Jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę
• Wykonywanie nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny

Pacjenci po takich zabiegach muszą być często kontrolowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie.²⁸

Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwkrzepliwe w celu profilaktyki przeciwzakrzepowej lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu dawki 15 mg w takich sytuacjach.²⁹

Aby zmniejszyć potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego, należy uwzględnić profil farmakokinetyczny leku. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe. Dokładny czas, kiedy odpowiednio słabe działanie przeciwzakrzepowe zostanie osiągnięte u poszczególnych pacjentów, nie jest jednak znany i należy go rozważyć w kontekście pilności zabiegu diagnostycznego.³⁰

Na podstawie ogólnej charakterystyki farmakokinetycznej rywaroksabanu zaleca się, aby przed usunięciem cewnika zewnątrzoponowego upłynęła co najmniej dwukrotność okresu półtrwania leku, czyli:³¹

• Co najmniej 18 godzin u młodych dorosłych pacjentów
• Co najmniej 26 godzin u pacjentów w podeszłym wieku

Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po upływie co najmniej 6 godzin po usunięciu cewnika. W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu.³²

Dane dotyczące czasu umieszczenia lub usunięcia cewnika do blokady centralnej u dzieci w czasie stosowania produktu Bevimlar nie są dostępne. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie rywaroksabanu i rozważyć krótko działający pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy.³³

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej

Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie produktu Bevimlar, 15 mg, co najmniej 24 godziny przed interwencją. Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wobec konieczności interwencji.³⁴

Stosowanie rywaroksabanu należy jak najszybciej rozpocząć ponownie po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza.³⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

Z wiekiem zwiększa się ryzyko wystąpienia krwotoku, co wymaga szczególnej uwagi przy stosowaniu rywaroksabanu w tej grupie pacjentów.³⁶

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu rywaroksabanu do obrotu zgłaszano poważne reakcje skórne związane z jego stosowaniem, w tym:³⁷

• Zespół Stevensa-Johnsona
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
• Zespół DRESS (osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi)

Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii; większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Stosowanie rywaroksabanu powinno zostać przerwane po wystąpieniu pierwszych poważnych reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych.³⁸

Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Produkt Bevimlar zawiera substancje pomocnicze, które mogą być istotne dla niektórych pacjentów:³⁹

• Laktoza: Każda tabletka powlekana produktu Bevimlar zawiera 43 mg laktozy (jednowodnej). Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
• Sód: Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”.⁴⁰