Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, składnik aktywny leku Bevimlar, charakteryzuje się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym z umiarkowaną zmiennością międzyosobniczą wynoszącą 30-40%. Poniższe dane farmakokinetyczne opracowano głównie na podstawie obserwacji u dorosłych pacjentów, z uzupełnieniem specyficznych informacji dotyczących populacji pediatrycznej.¹

Wchłanianie i biodostępność

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Biodostępność tego leku jest zależna od dawki:²

• Dla dawek 2,5 mg i 10 mg – wchłanianie jest prawie całkowite, a biodostępność wysoka (80-100%), niezależnie od przyjmowania na czczo lub z posiłkiem³
• Dla dawki 20 mg – biodostępność wynosi około 66% przy przyjmowaniu na czczo, natomiast przyjmowanie po posiłku zwiększa średnie AUC o 39%, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie⁴

Ważne jest, aby dawki 15 mg i 20 mg przyjmować z posiłkiem, co zapewnia optymalne wchłanianie substancji czynnej.⁵

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje liniowość do dawki około 15 mg na dobę przyjmowanej na czczo. Przy dawkach 10 mg, 15 mg i 20 mg przyjmowanych po posiłku, lek zachowuje proporcjonalność do dawki. Przy wyższych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania.⁶

Wpływ miejsca uwalniania na wchłanianie

Miejsce uwalniania rywaroksabanu w przewodzie pokarmowym ma istotny wpływ na jego wchłanianie. Zaobserwowano:

• 29% zmniejszenie AUC i 56% zmniejszenie Cmax gdy lek jest uwalniany w proksymalnym odcinku jelita cienkiego (w porównaniu z podaniem w postaci tabletki)
• Jeszcze większe zmniejszenie ekspozycji przy uwalnianiu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej⁷

Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i w konsekwencji niewystarczającej ekspozycji na substancję czynną.⁸

Alternatywne sposoby podawania

Badania wykazały, że biodostępność rywaroksabanu jest zachowana również przy podaniu w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy. Wyniki te są porównywalne z biodostępnością całej tabletki i prawdopodobnie mają zastosowanie również dla mniejszych dawek.⁹

Dystrybucja

Rywaroksaban w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza (92-95%), głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana – objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.¹⁰

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm i eliminacja rywaroksabanu przebiega następująco:

• Około 2/3 podanej dawki ulega przemianom metabolicznym:
  • połowa jest wydalana przez nerki
  • połowa z kałem
• Pozostała 1/3 dawki jest wydalana przez nerki w postaci niezmienionego związku, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe¹¹

Główne szlaki metaboliczne rywaroksabanu to:

• Metabolizm z udziałem cytochromów CYP3A4 i CYP2J2
• Przemiany niezależne od układu cytochromu P450
• Oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
• Hydroliza wiązań amidowych¹²

Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (glikoproteiny P) oraz Bcrp (ang. breast cancer resistance protein).¹³

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w osoczu, nie stwierdzono obecności głównego ani aktywnego krążącego metabolitu. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, co klasyfikuje rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹⁴

Okres półtrwania

Okres półtrwania rywaroksabanu różni się w zależności od drogi podania i wieku pacjenta:

• Po podaniu dożylnym dawki 1 mg u dorosłych – około 4,5 godziny
• Po podaniu doustnym u dorosłych:
  • U młodych osób – od 5 do 9 godzin
  • U osób w podeszłym wieku – od 11 do 13 godzin¹⁵

Po podaniu doustnym, eliminacja rywaroksabanu jest ograniczana szybkością wchłaniania, co jest typowe dla substancji określanych jako flip-flop kinetics (kinetyka odwrócona).¹⁶

Właściwości farmakokinetyczne w populacjach szczególnych

Dzieci i młodzież

W populacji pediatrycznej rywaroksaban podawany jest w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej w czasie lub krótko po karmieniu lub posiłku, z typową porcją płynu, aby zapewnić niezawodne dawkowanie.¹⁷

Podobnie jak u dorosłych, rywaroksaban jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym u dzieci, zarówno w postaci tabletki jak i granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie zaobserwowano istotnych różnic w zakresie szybkości ani stopnia wchłaniania między obiema postaciami leku.¹⁸

Brak jest danych farmakokinetycznych po podaniu dożylnym u dzieci, dlatego bezwzględna biodostępność rywaroksabanu w tej grupie wiekowej nie jest znana. Dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) stwierdzono zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet przy przyjmowaniu z posiłkiem.¹⁹

Tabletkę rywaroksabanu 15 mg, analogicznie jak u dorosłych, należy przyjmować podczas karmienia lub z posiłkiem.²⁰

Parametry farmakokinetyczne specyficzne dla populacji pediatrycznej obejmują:

• Objętość dystrybucji (Vss) zależną od masy ciała, opisaną funkcją allometryczną, ze średnią 113 l dla osoby o masie ciała 82,8 kg²¹
• Klirens (CL) zależny od masy ciała, opisany funkcją allometryczną, ze średnią 8 l/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg²²
• Średnie geometryczne okresy półtrwania w fazie dyspozycji (t1/2) zmniejszające się wraz z młodszym wiekiem:
  • Około 4,2 h u młodzieży
  • Około 3 h u dzieci w wieku 2-12 lat
  • Około 1,9 h u dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat
  • Około 1,6 h u dzieci poniżej 0,5 roku²³

Płeć

U dorosłych nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu między pacjentami płci męskiej i żeńskiej.²⁴ Podobnie, analiza eksploracyjna nie wykazała znaczących różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej i żeńskiej.²⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwowano większe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości AUC były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Mimo tych różnic, nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania ze względu na wiek.²⁶

Różnice w masie ciała

U dorosłych, skrajne wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%), co nie wymaga modyfikacji dawkowania.²⁷

U dzieci dawki rywaroksabanu są ustalane na podstawie masy ciała. Analiza eksploracyjna nie wykazała znaczącego wpływu niedoboru masy ciała lub otyłości na ekspozycję na lek w populacji pediatrycznej.²⁸

Różnice etniczne

U dorosłych nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej.²⁹

Również w populacji pediatrycznej, analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic między grupami etnicznymi w zakresie ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego spoza Japonii i Chin w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją pediatryczną.³⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu u dorosłych został dobrze udokumentowany:

• Pacjenci z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh):
  • Jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC)
  • Wartości porównywalne do zdrowej grupy kontrolnej³¹
• Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh):
  • Znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC w porównaniu do zdrowych ochotników
  • AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu 2,6-krotnie większe
  • Zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek
  • 2,6-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa
  • 2,1-krotnie bardziej wydłużony czas protrombinowy (PT)
  • Większa podatność na działanie rywaroksabanu – bardziej strome nachylenie krzywej zależności PK/PD między stężeniem i PT³²

Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.³³

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby przebiegającą z koagulopatią i istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C według klasyfikacji Child-Pugh.³⁴

W populacji pediatrycznej brak jest danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.³⁵

Zaburzenia czynności nerek

U dorosłych stopień ekspozycji na rywaroksaban koreluje ze stopniem zaburzenia czynności nerek, ocenianym na podstawie klirensu kreatyniny:

• Pacjenci z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min):
  • 1,4-krotne zwiększenie stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC)
  • 1,5-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa
  • 1,3-krotne wydłużenie PT³⁶
• Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min):
  • 1,5-krotne zwiększenie stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC)
  • 1,9-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa
  • 2,2-krotne wydłużenie PT³⁷
• Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min):
  • 1,6-krotne zwiększenie stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC)
  • 2-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa
  • 2,4-krotne wydłużenie PT³⁸

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza, rywaroksaban nie podlega dializie.³⁹

Zalecenia dotyczące stosowania rywaroksabanu w zależności od czynności nerek:

• Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min⁴⁰
• Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min⁴¹

W populacji pediatrycznej brak jest danych klinicznych dotyczących dzieci w wieku 1 roku lub starszych z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m²).⁴²

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

W populacji dorosłych pacjentów z ostrą zakrzepicą żył głębokich (ZŻG), otrzymujących rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę, średnia geometryczna stężenia w osoczu (90% przedział predykcji) wynosiła:

• 2-4 godziny po podaniu (stężenie maksymalne): 215 (22-535) μg/L
• Około 24 godziny po podaniu (stężenie minimalne): 32 (6-239) μg/L⁴³

W populacji pediatrycznej z ostrą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ), otrzymującej rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, ekspozycja jest porównywalna do tej obserwowanej u dorosłych pacjentów z ZŻG przyjmujących 20 mg raz na dobę.⁴⁴