Właściwości farmakokinetyczne bendamustyny

Bendamustyna chlorowodorek, substancja czynna leku Bendamustine Eugia, wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które mają istotne znaczenie dla praktyki klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych tego leku w oparciu o badania kliniczne.

Dystrybucja bendamustyny

Po podaniu dożylnym bendamustyna wykazuje charakterystyczny profil dystrybucji w organizmie pacjenta. W badaniach klinicznych obejmujących 12 pacjentów, którym podawano lek w dawce 120 mg/m² powierzchni ciała w formie 30-minutowego wlewu dożylnego, okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2ß) wynosił 28,2 minuty. Centralna objętość dystrybucji po 30-minutowym wlewie dożylnym osiągała wartość 19,3 l. W warunkach stanu równowagi stężenia po podaniu wstrzyknięcia dożylnego w bolusie, objętość dystrybucji mieściła się w zakresie 15,8-20,5 l. ¹

Istotną cechą bendamustyny jest jej wysoki stopień wiązania z białkami osocza. Ponad 95% podanej substancji występuje w formie związanej, przede wszystkim z albuminami, co może mieć znaczenie w kontekście interakcji z innymi lekami o wysokim powinowactwie do tych białek. ²

Metabolizm bendamustyny

Bendamustyna podlega złożonym procesom biotransformacji w organizmie. Głównym mechanizmem eliminacji tej substancji jest hydroliza prowadząca do powstania metabolitów: monohydroksy- i dihydroksybendamustyny. W procesach metabolicznych uczestniczy również układ enzymatyczny wątroby. N-desmetylobendamustyna i gamma-hydroksybendamustyna powstają w wyniku metabolizmu wątrobowego przy udziale izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP1A2). ³

Warto podkreślić, że ważną drogą metabolizmu bendamustyny jest również sprzęganie z glutationem. W badaniach in vitro wykazano, że bendamustyna nie hamuje aktywności głównych izoenzymów cytochromu P450, w tym: CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4, co zmniejsza ryzyko interakcji farmakokinetycznych z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy. ⁴

Eliminacja bendamustyny

Średni całkowity klirens bendamustyny po podaniu 12 uczestnikom dawki 120 mg/m² powierzchni ciała w 30-minutowym wlewie dożylnym wynosił 639,4 ml/minutę. Około 20% podanej dawki jest wydalane z moczem w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu. ⁵

Metabolity bendamustyny wydalane z moczem występują w następującej kolejności pod względem ilościowym:

• monohydroksybendamustyna – główny metabolit wydalany z moczem
• bendamustyna – forma macierzysta
• dihydroksybendamustyna
• utleniony metabolit
• N-desmetylobendamustyna

^{bendamustyna > dihydroksybendamustyna > utleniony metabolit > N-desmetylobendamustyna.”>6}

Eliminacja z żółcią dotyczy przede wszystkim spolaryzowanych metabolitów bendamustyny, co stanowi istotną drogę eliminacji produktów biotransformacji tego leku. ⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z niewielkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy < 1,2 mg/dl) oraz z 30-70% zajęciem wątroby przez proces nowotworowy nie obserwowano istotnych zmian w parametrach farmakokinetycznych bendamustyny. Wartości Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, objętości dystrybucji i klirensu były porównywalne z parametrami u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek. <sup data-drug="Bendamustine Eugia" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie obserwowano zmian parametrów farmakokinetycznych leku u pacjentów z 30-70% zajęciem wątroby przez proces nowotworowy i z zaburzeniami czynności wątroby niewielkiego stopnia (stężenie bilirubiny w surowicy 8

Zaobserwowano natomiast, że AUC oraz całkowity klirens bendamustyny są odwrotnie proporcjonalne do stężenia bilirubiny w surowicy, co należy uwzględnić przy stosowaniu leku u pacjentów z podwyższonym poziomem bilirubiny. ⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania farmakokinetyczne wykazały, że u pacjentów z klirensem kreatyniny przekraczającym 10 ml/minutę, w tym również u pacjentów dializowanych, nie obserwowano istotnych różnic w zakresie parametrów farmakokinetycznych (Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, objętość dystrybucji i klirens) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek. ^{10 ml/minutę, w tym pacjentów dializowanych, nie obserwowano istotnych różnic Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, objętości dystrybucji i klirensu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek.”>10}

Pacjenci w podeszłym wieku

Przeprowadzone badania farmakokinetyczne obejmowały pacjentów w szerokim przedziale wiekowym, do 84 lat. Wyniki tych badań wykazały, że podeszły wiek nie wpływa na farmakokinetykę bendamustyny, co oznacza, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania wyłącznie na podstawie wieku pacjenta. ¹¹

Parametry farmakokinetyczne bendamustyny chlorowodorku