Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania bendamustyny chlorowodorku

Podczas terapii Bendamustine Eugia konieczne jest ścisłe przestrzeganie specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania tego leku oraz środków ostrożności, które należy podjąć podczas leczenia pacjentów.¹

Mielosupresja (zahamowanie czynności szpiku kostnego)

U pacjentów leczonych bendamustyny chlorowodorkiem może dojść do zahamowania czynności szpiku kostnego. W przypadku wystąpienia tego powikłania należy wdrożyć ścisły monitoring hematologiczny obejmujący:

• Kontrolę liczby leukocytów – przynajmniej raz w tygodniu
• Pomiar liczby płytek krwi – przynajmniej raz w tygodniu
• Oznaczenie stężenia hemoglobiny – przynajmniej raz w tygodniu
• Oznaczenie liczby neutrofili – przynajmniej raz w tygodniu

Przed rozpoczęciem kolejnego cyklu terapii zaleca się, aby liczba leukocytów wynosiła > 4 000/μl, a liczba płytek krwi > 100 000/μl. Nieprzestrzeganie tych zaleceń może prowadzić do nasilenia mielosupresji i zwiększenia ryzyka powikłań infekcyjnych.^{Infekcje i zakażenia}

U pacjentów przyjmujących chlorowodorek bendamustyny odnotowano wystąpienie ciężkich i potencjalnie śmiertelnych zakażeń, w tym:

• Zakażenia bakteryjne (posocznica, zapalenie płuc)
• Zakażenia oportunistyczne:
  • Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (PJP)
  • Zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV)
  • Zakażenie wirusem cytomegalii (CMV)

Po zastosowaniu bendamustyny, szczególnie w skojarzeniu z rytuksymabem lub obinutuzumabem, raportowano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), w tym przypadki zakończone zgonem pacjenta.³

Leczenie bendamustyny chlorowodorkiem może powodować przedłużającą się limfopenię (< 600/μl) oraz zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ (< 200/μl) przez okres co najmniej 7-9 miesięcy po zakończeniu leczenia. Te zaburzenia immunologiczne są szczególnie nasilone, gdy bendamustyna jest stosowana w skojarzeniu z rytuksymabem.⁴

Pacjenci z limfopenią i/lub zmniejszoną liczbą limfocytów T CD4+ wykazują zwiększoną podatność na zakażenia. W przypadku spadku liczby limfocytów T CD4+ poniżej 200/μl należy rozważyć profilaktykę PJP. W trakcie leczenia konieczne jest monitorowanie pacjenta pod kątem objawów ze strony układu oddechowego oraz poinstruowanie chorego o konieczności niezwłocznego zgłaszania nowych objawów infekcji, w tym gorączki lub objawów ze strony układu oddechowego.⁵

W przypadku wystąpienia objawów zakażeń oportunistycznych należy rozważyć czasowe przerwanie podawania bendamustyny chlorowodorku.⁶

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B po wdrożeniu leczenia bendamustyny chlorowodorkiem może nastąpić reaktywacja zakażenia HBV, która w niektórych przypadkach może prowadzić do ostrej niewydolności wątroby lub zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia bendamustyną należy wykonać odpowiednie badania przesiewowe w kierunku HBV.⁷

Zalecenia dotyczące postępowania u nosicieli HBV:

• W przypadku wykrycia zakażenia HBV przed lub w trakcie leczenia, należy skonsultować się z hepatologiem i specjalistą w leczeniu WZW typu B
• Pacjentów-nosicieli HBV leczonych bendamustyną należy uważnie monitorować pod kątem objawów aktywnego zakażenia przez cały okres terapii oraz przez kilka miesięcy po jej zakończeniu

⁸

Reakcje skórne

Podczas leczenia bendamustyną zgłaszano wystąpienie różnych reakcji skórnych, w tym:

• Wysypka
• Ciężkie reakcje skórne
• Wysypki pęcherzowe
• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)
• Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

Niektóre z tych reakcji, zwłaszcza SJS, TEN i DRESS, mogą prowadzić do zgonu. Lekarz powinien poinformować pacjenta o możliwych objawach niepożądanych i konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku ich wystąpienia.⁹

Należy pamiętać, że niektóre z tych reakcji obserwowano u pacjentów leczonych bendamustyną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, dlatego dokładny związek przyczynowy nie zawsze może być jednoznacznie określony. Reakcje skórne mogą rozwijać się i nasilać w trakcie leczenia.¹⁰

Jeśli wystąpią reakcje skórne, które ulegają nasileniu, leczenie produktem Bendamustine Eugia należy odroczyć lub przerwać. W przypadku ciężkich reakcji skórnych mających prawdopodobny związek z podaniem bendamustyny chlorowodorku, leczenie należy bezwzględnie przerwać.¹¹

Nieczerniakowy rak skóry

W badaniach klinicznych zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia nieczerniakowych raków skóry u pacjentów leczonych bendamustyną, w tym:

• Raka podstawnokomórkowego
• Raka kolczystokomórkowego

U każdego pacjenta, zwłaszcza z czynnikami ryzyka nowotworów skóry, zaleca się regularne przeprowadzanie badania dermatologicznego.¹²

Zaburzenia pracy serca

Podczas leczenia bendamustyną należy ściśle monitorować parametry kardiologiczne, szczególnie u pacjentów ze współistniejącą chorobą serca lub u których w przeszłości wystąpiły choroby układu sercowo-naczyniowego. Zalecenia obejmują:

• Regularne monitorowanie stężenia potasu we krwi
• Suplementację potasu przy obniżeniu jego stężenia poniżej 3,5 mEq/l
• Wykonywanie kontrolnych badań EKG

Donoszono o śmiertelnych przypadkach zawału mięśnia sercowego i niewydolności serca podczas leczenia bendamustyną. Pacjenci ze współistniejącymi chorobami serca lub przebytymi epizodami kardiologicznymi w wywiadzie wymagają szczególnie starannego monitorowania.¹³

Nudności i wymioty

W objawowym leczeniu nudności i wymiotów, które mogą wystąpić podczas stosowania bendamustyny, można wdrożyć odpowiednie leki przeciwwymiotne.¹⁴

Zespół rozpadu guza

W badaniach klinicznych z zastosowaniem bendamustyny chlorowodorku odnotowano przypadki zespołu rozpadu guza (TLS). Objawy tego zespołu zwykle rozwijają się w ciągu 48 godzin od podania pierwszej dawki leku i mogą prowadzić do ostrej niewydolności nerek, a nawet śmierci pacjenta, jeśli nie zostanie wdrożone odpowiednie postępowanie.¹⁵

Środki zapobiegawcze obejmują:

• Odpowiednie nawodnienie pacjenta
• Wnikliwe monitorowanie parametrów biochemicznych krwi, zwłaszcza stężenia potasu i kwasu moczowego
• Rozważenie podania leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego (allopurynol, razburykaza) przed rozpoczęciem leczenia

Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania bendamustyny i allopurynolu, gdyż odnotowano kilka przypadków zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka w takiej kombinacji terapeutycznej.¹⁶

Reakcje anafilaktyczne

W badaniach klinicznych często obserwowano reakcje anafilaktyczne podczas wlewu bendamustyny chlorowodorku. Najczęstsze objawy mają charakter łagodny i obejmują:

• Gorączkę
• Dreszcze
• Świąd
• Wysypkę

W rzadkich przypadkach mogą wystąpić ciężkie reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne. Po pierwszym cyklu leczenia należy przeprowadzić wywiad z pacjentem dotyczący ewentualnych objawów reakcji związanych z podaniem leku.¹⁷

U pacjentów, u których obserwowano reakcje związane z wlewem podczas poprzednich cykli leczenia, należy rozważyć premedykację przed kolejnymi cyklami. W tym celu można zastosować:

• Leki przeciwhistaminowe
• Leki przeciwgorączkowe
• Glikokortykosteroidy

U pacjentów, u których wystąpiły reakcje alergiczne 3. stopnia lub cięższe, zazwyczaj leczenie bendamustyną nie jest kontynuowane.¹⁸

Antykoncepcja i płodność

Bendamustyny chlorowodorek wykazuje działanie teratogenne i mutagenne, dlatego:

• Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny zachodzić w ciążę podczas leczenia
• Mężczyźni nie powinni podejmować aktywności rozrodczej w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu
• Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni rozważyć możliwość zabezpieczenia płodności poprzez przechowanie nasienia z powodu ryzyka wywołania przez lek nieodwracalnej bezpłodności

¹⁹

Wynaczynienie

W przypadku wynaczynienia podczas podawania bendamustyny chlorowodorku należy podjąć następujące działania:

1. Natychmiast przerwać wlew
2. Po krótkiej aspiracji wycofać igłę
3. Schłodzić okolicę wynaczynienia
4. Unieść kończynę górną

Dodatkowe zabiegi lecznicze, takie jak podanie glikokortykosteroidów, nie przynoszą jednoznacznych korzyści terapeutycznych.²⁰