Właściwości farmakodynamiczne – charakterystyka ogólna

Bendamustyny chlorowodorek stanowi unikalny lek przeciwnowotworowy należący do grupy farmakoterapeutycznej leków alkilujących (kod ATC: L01A A09). Substancja ta charakteryzuje się wyjątkowymi właściwościami farmakodynamicznymi, które odróżniają ją od innych leków z tej samej kategorii terapeutycznej.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania bendamustyny opiera się na jej zdolności do tworzenia wiązań krzyżowych zarówno w pojedynczej, jak i podwójnej nici DNA poprzez proces alkilacji. Ten proces prowadzi do istotnych zaburzeń funkcjonalnych w obrębie:

• macierzy DNA – powodując destabilizację struktury genetycznej komórki nowotworowej
• syntezy DNA – hamując procesy replikacji materiału genetycznego
• mechanizmów naprawy DNA – uniemożliwiając komórkom naprawę powstałych uszkodzeń

Wymienione działania finalnie prowadzą do śmierci komórki nowotworowej.²

Badania skuteczności in vitro i in vivo

Skuteczność przeciwnowotworowa bendamustyny chlorowodorku została potwierdzona w szeregu badań eksperymentalnych:

• Badania in vitro – przeprowadzone z wykorzystaniem licznych linii ludzkich komórek nowotworowych, w tym:
  • raka piersi
  • niedrobnokomórkowego raka płuc
  • drobnokomórkowego raka płuc
  • raka jajnika
  • różnych typów białaczek
• Badania in vivo – przeprowadzone na różnorodnych doświadczalnych modelach nowotworowych zawierających guzy pochodzenia:
  • mysiego
  • szczurzego
  • ludzkiego (ksenotransplantaty) – obejmujące czerniak, raka piersi, mięsaka, chłoniaka, białaczkę i drobnokomórkowy rak płuc

Badania te potwierdziły szerokie spektrum działania przeciwnowotworowego bendamustyny.³

Profil oporności wielolekowej

Bendamustyna chlorowodorek wykazuje unikalne cechy w odniesieniu do problemu oporności lekowej:

• W badaniach na ludzkich liniach komórek nowotworowych wykazano działanie odmienne od innych leków alkilujących
• Nie stwierdzono oporności krzyżowej lub zaobserwowano jedynie niewielką oporność krzyżową w liniach komórkowych wykazujących różne mechanizmy oporności wielolekowej
• Zjawisko to wiąże się co najmniej częściowo z względnie długotrwałą interakcją bendamustyny z DNA

Ponadto, obserwacje kliniczne potwierdziły brak pełnej oporności krzyżowej między bendamustyną a:

• antracyklinami
• innymi związkami alkilującymi
• rytuksymabem

Należy jednak podkreślić, że liczba pacjentów ocenianych w tych badaniach klinicznych była stosunkowo niewielka, co ogranicza wartość statystyczną obserwacji.⁴

Skuteczność kliniczna w przewlekłej białaczce limfocytowej

Rejestracja bendamustyny w przewlekłej białaczce limfocytowej (PBL) opiera się na wynikach dużego prospektywnego, wieloośrodkowego badania randomizowanego z udziałem 319 pacjentów z wcześniej nieleczoną PBL w stadium B lub C według klasyfikacji Bineta. W badaniu porównano skuteczność i bezpieczeństwo bendamustyny chlorowodorku (BEN) z chlorambucylem (CLB) w terapii pierwszego rzutu.⁵

Schemat leczenia

W ramach protokołu terapeutycznego zastosowano następujące schematy:

• Bendamustyny chlorowodorek (BEN): 100 mg/m² pc. dożylnie w dniach 1. i 2. każdego cyklu
• Chlorambucyl (CLB): 0,8 mg/kg mc. w dniach 1. i 15. każdego cyklu

W obu porównywanych grupach pacjenci otrzymali 6 cykli leczenia. Dodatkowo, w celu zapobiegania zespołowi rozpadu guza, wszyscy pacjenci otrzymali profilaktycznie allopurynol.⁶

Wyniki skuteczności

Badanie wykazało istotne korzyści kliniczne stosowania bendamustyny w porównaniu z chlorambucylem:

• Mediana czasu przeżycia do progresji choroby: 21,5 miesiąca dla BEN w porównaniu do 8,3 miesiąca dla CLB (p < 0,0001 podczas ostatniej obserwacji)
• Przeżycie całkowite: nie wykazano statystycznie istotnych różnic (nie osiągnięto mediany w czasie trwania badania)
• Mediana czasu trwania remisji: 19 miesięcy po stosowaniu BEN i 6 miesięcy po leczeniu CLB (p < 0,0001)

Wyniki te wskazują na znacząco lepszą skuteczność terapii bendamustyną w zakresie kontroli choroby i wydłużenia remisji w porównaniu z chlorambucylem.<sup data-drug="Bendamustine Eugia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana czasu przeżycia do progresji choroby była istotnie dłuższa u pacjentów leczonych BEN w porównaniu do pacjentów leczonych CLB (21,5 w porównaniu do 8,3 miesiąca, p < 0,0001 podczas ostatniej obserwacji). Przeżycie całkowite nie różniło się statystycznie (nie osiągnięto mediany). Mediana czasu trwania remisji wyniosła 19 miesięcy po stosowaniu BEN i 6 miesięcy po leczeniu CLB (p 7

Profil bezpieczeństwa

W ocenie bezpieczeństwa w obu porównywanych grupach terapeutycznych:

• Nie stwierdzono niespodziewanych działań niepożądanych (zarówno pod względem charakterystyki, jak i częstości)
• Redukcji dawki w grupie BEN dokonano u 34% pacjentów
• Leczenie bendamustyną przerwano jedynie u 3,9% pacjentów z powodu reakcji nadwrażliwości

Powyższe dane wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa bendamustyny, porównywalny z profilem bezpieczeństwa chlorambucylu, przy znacznie wyższej skuteczności terapeutycznej.⁸

Skuteczność kliniczna w chłoniakach nieziarniczych indolentnych

Zastosowanie bendamustyny w leczeniu chłoniaków nieziarniczych o powolnym przebiegu (indolentnych) zostało oparte na wynikach dwóch badań klinicznych II fazy bez grupy kontrolnej.⁹

Pierwsze badanie – populacja i metodyka

Najważniejsze badanie miało charakter prospektywny, wieloośrodkowy i otwarty. Uczestniczyło w nim 100 pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi B-komórkowymi o powolnym przebiegu, którzy wykazywali oporność na rytuksymab stosowany w monoterapii lub w terapii skojarzonej. Charakterystyka populacji badanej:

• Mediana liczby wcześniejszych linii chemioterapii lub terapii biologicznej: trzy
• Mediana wcześniejszych kursów terapii z zastosowaniem rytuksymabu: dwa
• Kryterium włączenia: brak odpowiedzi na rytuksymab lub progresja nowotworu w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia rytuksymabem

Bendamustynę podawano dożylnie w dawce 120 mg/m² pc. w dniach 1. i 2. w schemacie zakładającym minimum 6 cykli. Rzeczywisty czas leczenia uzależniony był od odpowiedzi klinicznej.¹⁰

Wyniki pierwszego badania

Główne punkty końcowe oceniała niezależna komisja opiniująca:

• Całkowity odsetek odpowiedzi: 75%, w tym:
  • 17% odpowiedzi całkowitych (CR) lub całkowitych niepotwierdzonych (CRu)
  • 58% odpowiedzi częściowych
• Mediana czasu trwania remisji: 40 tygodni

Stwierdzono również, że tolerancja dawki oraz schematu leczenia bendamustyną była ogólnie dobra.¹¹

Drugie badanie – populacja i wyniki

Drugie badanie również miało charakter prospektywny, wieloośrodkowy i otwarty, z udziałem 77 pacjentów. Badana populacja charakteryzowała się większą heterogennością w porównaniu z pierwszym badaniem:

• Włączono pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi B-komórkowymi o powolnym przebiegu lub po transformacji
• Wszyscy pacjenci byli oporni na rytuksymab podawany w monoterapii lub w terapii skojarzonej
• Kryteria włączenia: brak odpowiedzi lub progresja nowotworu w ciągu 6 miesięcy po leczeniu rytuksymabem lub wystąpienie objawów niepożądanych w trakcie leczenia rytuksymabem
• Mediana liczby wcześniejszych linii chemioterapii lub terapii biologicznej: trzy
• Mediana wcześniejszych kursów terapii z rytuksymabem: dwa

Wyniki wykazały:

• Całkowity odsetek odpowiedzi: 76%
• Mediana czasu trwania remisji: 5 miesięcy (29 tygodni, 95% CI: 22,1-43,1)

Dane te potwierdzają skuteczność bendamustyny także w populacji heterogennej z chłoniakami indolentnymi, w tym po transformacji.¹²

Skuteczność kliniczna w szpiczaku mnogim

Zastosowanie bendamustyny w szpiczaku mnogim zostało ocenione w prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem 131 pacjentów z zaawansowaną postacią tej choroby (stadium II z progresją lub stadium III według klasyfikacji Durie-Salmona).¹³

Schemat leczenia

W badaniu porównywano dwa schematy leczenia pierwszego rzutu:

• Bendamustyny chlorowodorek w skojarzeniu z prednizonem (BP):
  • Bendamustyna: 150 mg/m² pc. dożylnie w dniach 1. i 2.
  • Prednizon: według standardowego schematu
• Melfalan w skojarzeniu z prednizonem (MP):
  • Melfalan: 15 mg/m² pc. dożylnie w 1. dniu
  • Prednizon: według standardowego schematu

Czas trwania leczenia był uzależniony od uzyskanej odpowiedzi. Średnio podano 6,8 cyklu BP i 8,7 cyklu MP, co wskazuje na dłuższą ekspozycję na leczenie w grupie MP.¹⁴

Wyniki skuteczności

Porównanie schematów BP i MP wykazało następujące różnice w zakresie punktów końcowych:

• Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby: 15 miesięcy (95% CI: 12-21) dla BP w porównaniu do 12 miesięcy (95% CI: 10-14) dla MP (p = 0,0566)
• Mediana czasu do niepowodzenia leczenia: 14 miesięcy w grupie BP i 9 miesięcy w grupie MP
• Czas trwania remisji: 18 miesięcy po leczeniu schematem BP i 12 miesięcy po leczeniu schematem MP
• Całkowity czas przeżycia: bez istotnych różnic (35 miesięcy w grupie BP w porównaniu do 33 miesięcy w grupie MP)

Wyniki te wskazują na większą skuteczność schematu BP w zakresie kontroli choroby i wydłużenia remisji, choć różnica w czasie przeżycia całkowitego nie osiągnęła istotności statystycznej.¹⁵

Profil bezpieczeństwa

Ocena bezpieczeństwa wykazała:

• Tolerancja leczenia w obu grupach była dobra
• Profil bezpieczeństwa był zgodny ze znanymi parametrami bezpieczeństwa stosowanych produktów leczniczych
• W grupie BP zaobserwowano znacząco częstszą konieczność redukcji dawki w porównaniu z grupą MP

Chociaż pacjenci leczeni bendamustyną wymagali częstszej modyfikacji dawkowania, ogólny profil bezpieczeństwa pozostawał akceptowalny przy większej skuteczności terapeutycznej.¹⁶