Właściwości farmakodynamiczne leku Bendamustine Accord

Bendamustyny chlorowodorek należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, a dokładniej do cytostatyków alkilujących, oznaczonych kodem ATC: L01A A09. Charakteryzuje się wyjątkowymi właściwościami w porównaniu do innych leków z tej grupy, co przekłada się na jego specyficzny profil farmakodynamiczny.¹

Mechanizm działania

Działanie przeciwnowotworowe i cytobójcze bendamustyny chlorowodorku wynika przede wszystkim z jego zdolności do tworzenia wiązań krzyżowych zarówno pojedynczej jak i podwójnej nici DNA poprzez proces alkilacji. Konsekwencją tego mechanizmu są znaczące zaburzenia funkcjonowania macierzy DNA oraz upośledzenie procesów syntezy i naprawy materiału genetycznego.²

Skuteczność przeciwnowotworowa w badaniach in vitro i in vivo

Skuteczność przeciwnowotworowa bendamustyny chlorowodorku została potwierdzona w szeregu badań laboratoryjnych. W badaniach in vitro lek wykazał aktywność przeciwko różnorodnym liniom ludzkich komórek nowotworowych, takich jak:³

• Rak piersi
• Niedrobnokomórkowy rak płuc
• Drobnokomórkowy rak płuc
• Rak jajnika
• Różne typy białaczek

Ponadto, skuteczność leku została udowodniona w badaniach in vivo na różnych doświadczalnych modelach nowotworowych z guzami pochodzenia mysiego, szczurzego i ludzkiego, obejmujących:⁴

• Czerniak
• Rak piersi
• Mięsak
• Chłoniak
• Białaczka
• Drobnokomórkowy rak płuc

Oporność krzyżowa

Ważną cechą farmakodynamiczną bendamustyny chlorowodorku jest jego odmienne działanie w porównaniu do innych leków alkilujących obserwowane w badaniach na liniach ludzkich komórek nowotworowych. W liniach komórek nowotworowych wykazujących różne mechanizmy oporności stwierdzono brak oporności krzyżowej lub jedynie niewielką oporność krzyżową na ten związek. Wynika to częściowo z względnie długotrwałej interakcji leku z DNA.⁵

Badania kliniczne wykazały również, że nie istnieje pełna oporność krzyżowa pomiędzy bendamustyną a:⁶

• Antracyklinami
• Związkami alkilującymi
• Rytuksymabem

Należy jednak zaznaczyć, że liczba pacjentów ocenianych w tych badaniach była niewielka, co ogranicza moc statystyczną wniosków.⁷

Skuteczność kliniczna w poszczególnych wskazaniach

Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL)

Wskazanie do stosowania bendamustyny w przewlekłej białaczce limfocytowej opiera się na wynikach jednego badania otwartego, w którym porównywano bendamustynę z chlorambucylem. Było to prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane badanie otwarte, w którym uczestniczyło 319 wcześniej nieleczonych chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową w stadium B lub C wg klasyfikacji Bineta.⁸

Schemat dawkowania i postępowanie w badaniu:

• Bendamustyna (BEN): 100 mg/m² pc. dożylnie, w dniach 1. i 2.
• Chlorambucyl (CLB): 0,8 mg/kg mc. w dniach 1. i 15.
• W obu ramionach badania pacjenci otrzymali 6 cykli leczenia
• Wszyscy pacjenci otrzymali allopurynol w celu profilaktyki zespołu lizy guza

Wyniki badania wykazały znaczącą przewagę bendamustyny:⁹

W ocenie bezpieczeństwa terapii w obu grupach nie stwierdzono niespodziewanych działań niepożądanych pod względem charakterystyki i częstości występowania. Redukcję dawki w grupie leczonej bendamustyną dokonano u 34% pacjentów, a leczenie przerwano u 3,9% pacjentów z powodu reakcji nadwrażliwości.¹⁰

Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu

Wskazanie do stosowania bendamustyny w leczeniu chłoniaków nieziarniczych o powolnym przebiegu opiera się na wynikach dwóch niekontrolowanych badań fazy II.¹¹

W głównym badaniu, które było prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniem, bendamustyny chlorowodorek stosowano w monoterapii u 100 chorych na chłoniaki nieziarnicze B-komórkowe o powolnym przebiegu, u których wystąpiła oporność na rytuksymab stosowany w monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej.¹²

Charakterystyka pacjentów w pierwszym badaniu:

• Mediana liczby wcześniejszych linii chemioterapii lub terapii biologicznej: 3
• Mediana kursów wcześniejszych linii chemioimmunoterapii z rytuksymabem: 2
• Pacjenci wykazywali brak odpowiedzi na rytuksymab lub progresję nowotworu w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia

Schemat dawkowania bendamustyny w tym badaniu wynosił 120 mg/m² pc. dożylnie w dniach 1. i 2., w schemacie planowanym na co najmniej 6 cykli. Czas leczenia zależał od odpowiedzi (zaplanowano 6 cykli).¹³

Wyniki pierwszego badania wykazały:¹⁴

• Całkowity odsetek odpowiedzi: 75%
  • Odpowiedzi całkowite: 17%
  • Odpowiedzi częściowe: 58%
• Mediana czasu trwania remisji: 40 tygodni
• Tolerancja dawki i schematu leczenia: na ogół dobra

Drugie badanie, również prospektywne, wieloośrodkowe, otwarte, obejmowało 77 pacjentów z bardziej heterogenną populacją chorych na chłoniaki nieziarnicze B-komórkowe o powolnym przebiegu lub po transformacji w postaci bardziej złośliwej, z opornością na rytuksymab podawany w monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej.¹⁵

Charakterystyka pacjentów w drugim badaniu:¹⁶

• Pacjenci wykazywali brak odpowiedzi na rytuksymab lub progresję nowotworu w ciągu 6 miesięcy lub objawy niepożądane w trakcie leczenia rytuksymabem
• Mediana liczby wcześniejszych linii chemioterapii lub terapii biologicznej: 3
• Mediana liczby wcześniejszych linii chemioimmunoterapii z rytuksymabem: 2

Wyniki drugiego badania wykazały:¹⁷

• Całkowity odsetek odpowiedzi: 76%
• Średni czas trwania remisji: 5 miesięcy (29 tygodni, 95% CI: 22,1-43,1 tygodni)

Szpiczak mnogi

Skuteczność bendamustyny w leczeniu szpiczaka mnogiego określono w prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem 131 chorych na zaawansowaną postać szpiczaka mnogiego (w stadium II z progresją lub w stadium III wg klasyfikacji Durie-Salmona).¹⁸

W badaniu porównywano leczenie pierwszej linii:

• Chlorowodorek bendamustyny w skojarzeniu z prednizonem (BP)
• Melfalan w skojarzeniu z prednizonem (MP)

Schemat dawkowania w badaniu:¹⁹

• Bendamustyny chlorowodorek: 150 mg/m² pc. dożylnie w dniach 1. i 2.
• Melfalan: 15 mg/m² pc. dożylnie w 1. dniu
• Oba leki stosowano w skojarzeniu z prednizonem

Czas trwania leczenia zależał od odpowiedzi, podano średnio 6,8 cykli bendamustyny i 8,7 cykli melfalanu.²⁰

Wyniki badania w szpiczaku mnogim:²¹

Nie wykazano istotnych różnic dotyczących całkowitego czasu przeżycia (35 miesięcy w grupie BP vs. 33 miesiące w grupie MP).²²

Tolerancja leczenia w obu grupach była dobra i zgodna ze znanymi parametrami bezpieczeństwa stosowanych produktów leczniczych, przy czym znacząco częściej redukowano dawkę w grupie otrzymującej bendamustynę z prednizonem.²³