Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie bendamustyny chlorowodorku wymaga ścisłego nadzoru medycznego oraz wdrożenia odpowiednich środków ostrożności ze względu na możliwość wystąpienia szeregu poważnych działań niepożądanych. Przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie należy uwzględnić następujące kwestie bezpieczeństwa terapii¹.

Mielosupresja

U pacjentów otrzymujących bendamustyny chlorowodorek może wystąpić zahamowanie czynności szpiku kostnego. W przypadku rozpoznania mielosupresji wywołanej leczeniem konieczne jest systematyczne monitorowanie parametrów hematologicznych co najmniej raz w tygodniu². Szczególnej uwagi wymagają wartości:

• Liczba leukocytów
• Liczba neutrofili
• Liczba płytek krwi
• Stężenie hemoglobiny

Przed rozpoczęciem kolejnego cyklu terapii zaleca się upewnienie, że parametry hematologiczne pacjenta osiągnęły następujące wartości^Zakażenia

Stosowanie chlorowodorku bendamustyny wiąże się z ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, w tym zakończonych zgonem. Obserwowano następujące typy zakażeń⁴:

• Zakażenia bakteryjne – posocznica, zapalenie płuc
• Zakażenia oportunistyczne:
  • Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (PJP)
  • Zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV)
  • Zakażenia wirusem cytomegalii (CMV)

U pacjentów leczonych bendamustyną, szczególnie w skojarzeniu z rytuksymabem lub obinutuzumabem, raportowano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), które niekiedy prowadziły do zgonu⁵.

Leczenie chlorowodorkiem bendamustyny często powoduje długotrwałą limfopenię (<600/μl) oraz zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ poniżej 200/μl, które może utrzymywać się przez co najmniej 7-9 miesięcy po zakończeniu terapii⁶. Efekt ten jest bardziej nasilony, gdy bendamustynę podaje się w skojarzeniu z rytuksymabem⁷.

Pacjenci z limfopenią i/lub obniżoną liczbą limfocytów T CD4+ po leczeniu bendamustyną wykazują zwiększoną podatność na zakażenia oportunistyczne⁸. W przypadku, gdy liczba komórek T CD4+ spada poniżej 200/μl, należy rozważyć profilaktykę pneumocystozowego zapalenia płuc (PJP)⁹.

Podczas leczenia bendamustyną konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem objawów ze strony układu oddechowego¹⁰. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych objawów zakażenia, w tym gorączki lub objawów respiracyjnych¹¹. W przypadku podejrzenia zakażenia oportunistycznego należy rozważyć przerwanie leczenia chlorowodorkiem bendamustyny¹².

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących nosicielami wirusa przewlekłego zapalenia wątroby typu B leczenie bendamustyną może prowadzić do reaktywacji zakażenia, co niekiedy skutkowało ostrą niewydolnością wątroby lub zgonem¹³. Przed rozpoczęciem terapii bendamustyną konieczne jest przeprowadzenie badań przesiewowych w kierunku zakażenia HBV¹⁴.

W przypadku zdiagnozowania zakażenia HBV przed rozpoczęciem lub w trakcie leczenia bendamustyną, zaleca się konsultację z hepatologiem i specjalistą w zakresie leczenia WZW typu B¹⁵. Pacjenci będący nosicielami HBV, u których wdrażane jest leczenie bendamustyną, wymagają ścisłego monitorowania pod kątem objawów czynnego zakażenia HBV zarówno w trakcie terapii, jak i przez kilka miesięcy po jej zakończeniu¹⁶.

Odczyny skórne

W trakcie leczenia bendamustyną obserwowano różnorodne odczyny skórne, które mogą przybierać formę¹⁷:

• Wysypki
• Ciężkich reakcji skórnych
• Wykwitów pęcherzowych

Raportowano występowanie poważnych niepożądanych reakcji skórnych, takich jak¹⁸:

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)
• Osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

Niektóre z tych ciężkich reakcji prowadziły do zgonu pacjenta¹⁹.

Pacjenci muszą zostać dokładnie poinformowani przez lekarza prowadzącego o możliwości wystąpienia działań niepożądanych ze strony skóry oraz konieczności natychmiastowego zgłoszenia wszelkich nowych objawów skórnych²⁰.

Należy zaznaczyć, że niektóre reakcje skórne wystąpiły u pacjentów, którzy otrzymywali bendamustynę w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, dlatego dokładny związek przyczynowo-skutkowy nie zawsze został jednoznacznie określony²¹.

Postępowanie w przypadku wystąpienia odczynów skórnych²²:

1. W przypadku wystąpienia odczynów skórnych należy monitorować je pod kątem nasilenia w trakcie leczenia
2. Jeśli dochodzi do nasilenia reakcji skórnych, leczenie należy odroczyć lub przerwać
3. W przypadku ciężkich odczynów skórnych, które najprawdopodobniej mają związek z podawaniem bendamustyny, leczenie należy całkowicie przerwać

Odnotowano kilka przypadków zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka podczas jednoczesnego stosowania bendamustyny i allopurynolu²³.

Nieczerniakowy rak skóry

Badania kliniczne wykazały zwiększone ryzyko rozwoju nieczerniakowych raków skóry u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie zawierające bendamustynę. Dotyczy to w szczególności²⁴:

• Raka podstawnokomórkowego
• Raka kolczystokomórkowego

U wszystkich pacjentów, a szczególnie u osób z czynnikami ryzyka raka skóry, zaleca się przeprowadzanie okresowych badań dermatologicznych²⁵.

Zaburzenia pracy serca

Pacjenci z zaburzeniami pracy serca leczeni bendamustyną wymagają ścisłego monitorowania stężenia potasu we krwi. W przypadku obniżenia stężenia potasu poniżej 3,5 mEq/l konieczna jest jego suplementacja²⁶. Zaleca się również wykonywanie kontrolnych badań EKG²⁷.

W trakcie leczenia bendamustyną raportowano śmiertelne przypadki zawału mięśnia sercowego i niewydolności serca²⁸. Szczególnie ścisłej obserwacji wymagają pacjenci ze współistniejącą chorobą serca lub chorobami serca w wywiadzie²⁹.

Nudności i wymioty

W ramach objawowego leczenia nudności i wymiotów podczas terapii bendamustyną można stosować leki przeciwwymiotne³⁰.

Zespół rozpadu guza

W badaniach klinicznych z zastosowaniem bendamustyny obserwowano przypadki zespołu rozpadu guza (TLS)³¹. Objawy rozwijają się zwykle w ciągu 48 godzin od podania pierwszej dawki bendamustyny i bez odpowiedniego postępowania terapeutycznego mogą prowadzić do ostrej niewydolności nerek, a nawet zgonu pacjenta³².

Zalecane środki zapobiegawcze obejmują³³:

• Odpowiednie nawodnienie pacjenta
• Wnikliwe monitorowanie parametrów biochemicznych krwi, szczególnie stężenia potasu i kwasu moczowego
• Rozważenie podania przed rozpoczęciem leczenia leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego (allopurynol, razburykaza)

Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu bendamustyny i allopurynolu ze względu na opisane przypadki ciężkich reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka³⁴.

Odczyny anafilaktyczne

W badaniach klinicznych często obserwowano odczyny anafilaktyczne podczas wlewów bendamustyny chlorowodorku³⁵. Typowe objawy mają zwykle charakter łagodny i obejmują³⁶:

• Gorączkę
• Dreszcze
• Świąd
• Wysypkę

W rzadkich przypadkach raportowano ciężkie reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne³⁷.

Po zakończeniu pierwszego cyklu leczenia należy szczegółowo wypytać pacjenta o ewentualne objawy sugerujące wystąpienie reakcji związanych z wlewem leku³⁸. U pacjentów, u których podczas wcześniejszych cykli wystąpiły odczyny związane z wlewem, w ramach profilaktyki ciężkich reakcji anafilaktycznych w kolejnych cyklach należy rozważyć zastosowanie³⁹:

• Leków przeciwhistaminowych
• Leków przeciwgorączkowych
• Glikokortykosteroidów

U pacjentów, u których wystąpiły reakcje alergiczne trzeciego stopnia lub cięższe, zazwyczaj nie kontynuuje się leczenia bendamustyną⁴⁰.

Antykoncepcja

Bendamustyny chlorowodorek wykazuje działanie teratogenne i mutagenne⁴¹. W związku z tym:

• Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę podczas leczenia tym lekiem⁴²
• Mężczyźni przed rozpoczęciem terapii powinni zasięgnąć porady w zakresie możliwości przechowania nasienia ze względu na ryzyko trwałej bezpłodności⁴³

Wynaczynienie

W przypadku pozanaczyniowego podania produktu leczniczego należy zastosować następujące postępowanie⁴⁴:

1. Natychmiast przerwać wlew
2. Po krótkiej aspiracji wycofać igłę
3. Schłodzić okolicę, w której doszło do wynaczynienia leku
4. Unieść kończynę górną

Dodatkowe metody lecznicze, np. podanie glikokortykosteroidów, nie przynoszą jednoznacznych korzyści⁴⁵.