Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Banavin

Bezpieczeństwo stosowania wortioksetyny, substancji czynnej leku Banavin, zostało szczegółowo przebadane w licznych badaniach przedklinicznych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Dane te dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem leku u ludzi oraz określają odpowiednie marginesy bezpieczeństwa.¹

Toksyczność ogólna w badaniach na zwierzętach

W badaniach toksyczności ogólnej prowadzonych na myszach, szczurach i psach, podawanie wortioksetyny wywoływało objawy kliniczne dotyczące przede wszystkim ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Do najczęściej obserwowanych objawów należały: nadmierne wydzielanie śliny (u szczurów i psów), rozszerzenie źrenic (u psów) oraz, co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa, dwa epizody drgawek zarejestrowane u psów uczestniczących w programie badań toksyczności ogólnej.²

Na podstawie obserwowanych drgawek, badacze ustalili wielkość dawki, po której nie obserwowano tych objawów, przyjmując odpowiedni margines bezpieczeństwa wynoszący 5, w odniesieniu do maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej u ludzi wynoszącej 20 mg/dobę. Taki margines bezpieczeństwa uznaje się za wystarczający do stosowania klinicznego.³

Toksyczność narządowa

Działanie toksyczne wortioksetyny na narządy docelowe w badaniach przedklinicznych ograniczało się głównie do dwóch układów:
– nerek (u szczurów)
– wątroby (u myszy i szczurów)⁴

W nerkach szczurów zidentyfikowano następujące zmiany patologiczne:

• Zapalenie kłębuszków nerkowych – stan zapalny w obrębie jednostek filtracyjnych nerek
• Niedrożność kanalików nerkowych – utrudniony przepływ moczu przez kanaliki
• Obecność kryształków w kanalikach nerkowych – wytrącanie się substancji w postaci kryształów

W wątrobie myszy i szczurów obserwowano:

• Przerost hepatocytów – zwiększenie rozmiaru komórek wątrobowych
• Martwica hepatocytów – obumieranie komórek wątrobowych
• Hiperplazja przewodów żółciowych – nadmierne namnażanie się komórek przewodów żółciowych
• Obecność kryształków w przewodach żółciowych – wytrącanie się substancji w postaci kryształów

Co istotne, powyższe zmiany patologiczne obserwowano dopiero po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie (u myszy) i 2-krotnie (u szczurów) narażenie występujące u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę. Działania te były głównie związane z właściwym dla gryzoni zatykaniem kanalików nerkowych i przewodów żółciowych przez kryształki powstające w wyniku stosowania wortioksetyny, a ryzyko jego występowania u ludzi uznano za małe.⁵

Genotoksyczność i kancerogenność

Przeprowadzono kompleksowe badania potencjału genotoksycznego wortioksetyny. Substancja czynna leku Banavin nie wykazała działania genotoksycznego w standardowym zestawie testów przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Pozwala to wykluczyć ryzyko uszkodzeń materiału genetycznego komórek pod wpływem wortioksetyny.⁶

Potencjał rakotwórczy wortioksetyny oceniano w konwencjonalnych, 2-letnich badaniach na myszach i szczurach. Na podstawie uzyskanych wyników uznano, że stosowanie wortioksetyny nie wiąże się z ryzykiem działania rakotwórczego u ludzi.⁷

Wpływ na płodność i rozrodczość

Badania przedkliniczne dostarczyły istotnych informacji na temat wpływu wortioksetyny na układ rozrodczy oraz rozwój płodów. Wortioksetyna nie miała wpływu na płodność szczurów, ich sprawność godową, narządy rozrodcze ani na morfologię i ruchliwość nasienia.⁸

W badaniach teratogenności nie wykazano, aby wortioksetyna powodowała wady rozwojowe u szczurów ani u królików. Obserwowano jednak toksyczne działanie na reprodukcję, które przejawiało się:

• Zmniejszoną masą płodu
• Opóźnionym kostnieniem u szczurów

Efekty te wystąpiły po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie ekspozycję u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę. Podobne działania obserwowano u królików, jednak już przy subterapeutycznej ekspozycji na lek.⁹

Toksyczność rozwojowa i wpływ na młode osobniki

W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów, stwierdzono następujące niepożądane efekty u potomstwa:

• Zwiększoną śmiertelność młodych
• Mniejszy przyrost masy ciała
• Opóźniony rozwój

Co istotne, efekty te obserwowano po podaniu dawek wortioksetyny niepowodujących toksycznego wpływu na matkę, przy narażeniu podobnym do tego, jakie występuje u ludzi po podaniu wortioksetyny w dawce 20 mg/dobę.¹⁰

Wykazano również, że związki wortioksetyny przenikają do mleka karmiących samic szczurów, co sugeruje możliwość przenikania leku do mleka matki podczas karmienia piersią.¹¹

Dodatkowe badania toksyczności przeprowadzono na młodych osobnikach szczurów. Wszystkie działania związane z leczeniem wortioksetyną w tej grupie wiekowej były zgodne z wynikami odnotowanymi dla osobników dorosłych, co sugeruje podobny profil bezpieczeństwa niezależnie od wieku.¹²

Ekotoksyczność

W ramach kompleksowej oceny bezpieczeństwa przeprowadzono również badania dotyczące potencjalnego wpływu wortioksetyny na środowisko naturalne. Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że wortioksetyna może być substancją trwałą, ulegającą biokumulacji i potencjalnie toksyczną dla środowiska, ze szczególnym wskazaniem na zagrożenie dla ryb.¹³

Pomimo tych właściwości, przy zalecanym stosowaniu klinicznym u pacjentów, wortioksetyna stwarza znikome zagrożenie dla środowiska wodnego i lądowego.¹⁴