Właściwości farmakodynamiczne
Banavin 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Banavin

Banavin (wortioksetyna) należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako psychoanaleptyki, a dokładniej inne leki przeciwdepresyjne (kod ATC: N06AX26). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku, uwzględniając mechanizm działania oraz dane z badań klinicznych.¹

Mechanizm działania

Wortioksetyna oddziałuje na układ nerwowy poprzez złożony mechanizm działania obejmujący bezpośrednią modulację aktywności receptorów serotoninergicznych oraz hamowanie aktywności transportera serotoniny (5-HT). Dane z badań nieklinicznych wskazują, że lek wykazuje następujące właściwości farmakologiczne:

• Jest antagonistą receptorów 5-HT3, 5-HT7 i 5-HT1D
• Działa jako częściowy agonista receptora 5-HT1B
• Funkcjonuje jako agonista receptora 5-HT1A
• Jest inhibitorem transportera 5-HT

Ta wielokierunkowa aktywność prowadzi do modulacji neuroprzekaźnictwa w kilku układach, przede wszystkim w układzie serotoniny, ale prawdopodobnie także noradrenaliny, dopaminy, histaminy, acetylocholiny, GABA i glutaminianu. Uważa się, że ta złożona aktywność wortioksetyny odpowiada za jej działanie przeciwdepresyjne i anksjolityczne oraz za poprawę funkcji poznawczych, uczenia się i pamięci, które obserwowano w badaniach na zwierzętach. Należy jednak zaznaczyć, że dokładny udział poszczególnych docelowych miejsc działania leku w obserwowanym profilu farmakodynamicznym pozostaje niejasny, a przy ekstrapolacji wyników uzyskanych w badaniach na zwierzętach bezpośrednio na ludzi zalecana jest ostrożność.²

Stopień zajęcia transportera 5-HT

W celu określenia stopnia zajęcia transportera 5-HT w mózgu pod wpływem wortioksetyny przeprowadzono u ludzi dwa badania z wykorzystaniem pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej (PET) i ligandów transportera 5-HT (¹¹C-MADAM lub ¹¹C-DASB). Wyniki tych badań wykazały zależność między dawką leku a stopniem zajęcia transportera 5-HT w jądrach szwu:

Powyższe dane pokazują, że wraz ze wzrostem dawki wortioksetyny następuje proporcjonalne zwiększenie stopnia zajęcia transportera 5-HT w strukturach mózgowych.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne u dorosłych

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wortioksetyny oceniano w obszernym programie klinicznym, w którym uczestniczyło ponad 6700 pacjentów. Z tej grupy ponad 3700 osób było leczonych wortioksetyną w krótkookresowych badaniach (≤12 tygodni) dotyczących dużego zaburzenia depresyjnego (ang. major depressive disorder, MDD). Przeprowadzono dwanaście podwójnie ślepych, 6/8-tygodniowych badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem stałej dawki, aby zbadać krótkoterminową skuteczność wortioksetyny w MDD u dorosłych pacjentów, w tym również u osób w podeszłym wieku.⁴

Skuteczność wortioksetyny została wykazana w co najmniej jednej grupie dawkowania w 9 z 12 badań. Stwierdzono przynajmniej 2-punktową różnicę względem placebo w Skali Depresji Montgomery Åsberg (MADRS) lub łącznego wyniku w 24-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D24). Skuteczność kliniczna została również potwierdzona przez wysoki odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie i uzyskaniem remisji, a także przez uzyskanie lepszego wyniku w Skali Ogólnego Wrażenia Klinicznego – Ogólnej Poprawy (CGI-I). Badania wykazały, że skuteczność wortioksetyny wzrastała wraz ze zwiększeniem dawki.⁵

Meta-analiza badań krótkoterminowych

Wyniki z poszczególnych badań zostały potwierdzone w meta-analizie (MMRM) średniej zmiany całkowitego wyniku MADRS w tygodniu 6/8 względem wartości wyjściowych, w krótkookresowych badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych. Meta-analiza wykazała statystycznie znamienne różnice względem placebo dla różnych dawek wortioksetyny:

Skuteczność wortioksetyny potwierdza również zbiorcza analiza pacjentów z odpowiedzią na leczenie, gdzie odsetek osób z odpowiedzią wynosił od 46% do 49% dla wortioksetyny w porównaniu z 34% dla placebo (p<0,01; analiza NRI).<sup data-drug="Banavin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wynik uzyskany w poszczególnych badaniach został potwierdzony w meta-analizie (MMRM) średniej zmiany całkowitego wyniku MADRS w Tygodniu 6/8 względem wartości wyjściowych, w krótkookresowych badaniach kontrolowanych placebo z udziałem osób dorosłych. W tej meta-analizie całkowita średnia różnica względem placebo w analizowanych badaniach była statystycznie znamienna: -2,3 punkty (p=0,007), -3,6 punktów (p<0,001) oraz -4,6 punktów (p<0,001) odpowiednio dla dawek 5, 10 i 20 mg/dobę; dawka 15 mg/dobę nie została oddzielona od placebo w meta-analizie, ale średnia różnica względem placebo wyniosła -2,6 punktów. Skuteczność wortioksetyny potwierdza zbiorcza analiza pacjentów z odpowiedzią, w której odsetek osób z odpowiedzią na leczenie wahał się od 46% do 49% dla wortioksetyny w porównaniu z 34% dla placebo (p6

Wortioksetyna w zakresie dawek 5-20 mg/dobę wykazywała skuteczność wobec szerokiego wachlarza objawów depresji, co oceniano na podstawie poprawy we wszystkich wynikach poszczególnych punktów skali MADRS.⁷

Badanie porównawcze z agomelatyną

Skuteczność wortioksetyny w dawce 10 lub 20 mg/dobę wykazano również w 12-tygodniowym, podwójnie ślepym badaniu ze zmienną dawką, porównującym wortioksetynę z agomelatyną (25 lub 50 mg/dobę) u pacjentów z MDD. Wortioksetyna była statystycznie znamiennie skuteczniejsza niż agomelatyna, co znalazło odzwierciedlenie w lepszym całkowitym wyniku w skali MADRS. Skuteczność została potwierdzona klinicznie poprzez wyższy odsetek pacjentów z odpowiedzią i remisją oraz poprawę w skali CGI-I.⁸

Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej

Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej wortioksetyny zostało wykazane w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci, którzy uzyskali remisję po początkowym 12-tygodniowym okresie otwartego leczenia wortioksetyną, byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej wortioksetynę w dawce 5 lub 10 mg/dobę lub placebo. Następnie byli obserwowani pod kątem ewentualnych nawrotów choroby w podwójnie ślepym okresie leczenia trwającym co najmniej 24 tygodnie (zakres 24-64 tygodni).

Wortioksetyna okazała się skuteczniejsza (p=0,004) od placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli czasu do wystąpienia nawrotu MDD. Współczynnik ryzyka wynosił 2,0, co oznacza, że ryzyko nawrotu było dwukrotnie większe w grupie placebo niż w grupie wortioksetyny.⁹

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku

Skuteczność wortioksetyny u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) cierpiących na depresję została oceniona w 8-tygodniowym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki. W badaniu uczestniczyło 452 pacjentów, z których 156 było leczonych wortioksetyną w dawce 5 mg/dobę. Wyniki wykazały, że wortioksetyna miała przewagę nad placebo, co znalazło odzwierciedlenie w poprawie całkowitych wyników w skalach MADRS i HAM-D24. Działanie wortioksetyny dało 4,7-punktową różnicę względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w tygodniu 8 (analiza MMRM).¹⁰

Skuteczność u pacjentów z dużą depresją i nasilonymi objawami lękowymi

Skuteczność wortioksetyny oceniono również w podgrupach pacjentów:

• Pacjenci z dużą depresją (wyjściowy całkowity wynik w skali MADRS ≥30)
• Pacjenci z depresją i nasilonymi objawami lękowymi (wyjściowy całkowity wynik HAM-A ≥20)

W obu tych podgrupach wykazano skuteczność wortioksetyny w krótkoterminowych badaniach z udziałem dorosłych. Ogólna średnia różnica względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w tygodniu 6/8 wahała się odpowiednio od 2,8 do 7,3 punktów oraz od 3,6 do 7,3 punktów (analiza MMRM). W badaniu z udziałem osób w podeszłym wieku wortioksetyna była również skuteczna u tych pacjentów. Ponadto wykazano utrzymywanie się działania przeciwdepresyjnego w tej populacji pacjentów w długoterminowym badaniu zapobiegania nawrotom.¹¹

Wpływ na funkcje poznawcze

Wortioksetyna wykazuje korzystny wpływ na funkcje poznawcze, co zostało ocenione w badaniach z wykorzystaniem różnych narzędzi diagnostycznych:

• Test DSST (ang. Digit Symbol Substitution Test)
• Test UPSA (ang. University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment)
• Badanie ankietowe PDQ dotyczące postrzegania deficytów (ang. Perceived Deficits Questionnaire)
• Kwestionariusz oceny funkcjonowania poznawczego i fizycznego (ang. Cognitive and Physical Functioning Questionnaire)

Skuteczność wortioksetyny (5-20 mg/dobę) w zakresie poprawy funkcji poznawczych u pacjentów z MDD badano w dwóch krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach u dorosłych i w jednym badaniu u osób w podeszłym wieku.¹²

Wyniki testu DSST

Wortioksetyna wykazywała statystycznie znamienny efekt w porównaniu z placebo w teście DSST. Efekt ten mieścił się w zakresie od Δ= 1,75 (p = 0,019) do 4,26 (p <0,0001) w dwóch badaniach u dorosłych oraz Δ= 2,79 (p = 0,023) w badaniu u osób w podeszłym wieku.

W meta-analizie (ANCOVA, LOCF) średniej zmiany od wartości wyjściowej testu DSST we wszystkich trzech badaniach, wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,35. Po dostosowaniu do zmiany MADRS całkowity wynik meta-analizy tych samych badań wykazał, że wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,24.<sup data-drug="Banavin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wortioksetyna wykazywała statystycznie znamienny efekt w porównaniu z placebo w teście DSST, mieszczący się w zakresie od Δ= 1,75 (p = 0,019) do 4,26 (p <0,0001) w dwóch badaniach u dorosłych oraz Δ= 2,79 (p = 0,023) w badaniu u osób w podeszłym wieku. W metaanalizie (ANCOVA, LOCF) średniej zmiany od wartości wyjściowej testu DSST prawidłowych symboli we wszystkich 3 badaniach, wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,35. Po dostosowaniu do zmiany MADRS całkowity wynik metaanalizy tych samych badań wykazał, że wortioksetyna różniła się od placebo (p13

Test UPSA i badania ankietowe

W jednym z badań oceniano wpływ wortioksetyny na wydolność funkcjonalną przy użyciu testu UPSA. Wortioksetyna w porównaniu z placebo wykazała statystycznie istotną różnicę – wynik dla wortioksetyny wynosił 8,0 w porównaniu do 5,1 dla placebo (p=0,0003).

W innym badaniu wortioksetyna przewyższyła placebo w ocenach subiektywnych dokonywanych za pomocą badania ankietowego PDQ postrzegania deficytów, z wynikiem -14,6 dla wortioksetyny oraz -10,5 dla placebo (p=0,002). Jednakże w ocenie subiektywnej przeprowadzonej z wykorzystaniem kwestionariusza oceny funkcjonowania poznawczego i fizycznego, wortioksetyna nie różniła się istotnie od placebo, z wynikiem -8,1 punktów dla wortioksetyny w porównaniu do -6,9 dla placebo (p=0,086).¹⁴

Tolerancja i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania i tolerancja wortioksetyny były analizowane w badaniach krótko- i długoterminowych z zastosowaniem dawek z zakresu 5 do 20 mg/dobę. Warto podkreślić następujące aspekty profilu bezpieczeństwa:¹⁵

Wpływ na sen

Wortioksetyna nie zwiększała częstości występowania bezsenności ani senności w porównaniu z placebo.¹⁶

Objawy odstawienia

W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dokonano systematycznej oceny potencjalnych objawów odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną. Nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy względem placebo w częstości występowania i rodzaju objawów odstawienia po krótko- (6-12 tygodni) i długotrwałym (24-64 tygodni) leczeniu wortioksetyną.¹⁷

Wpływ na funkcje seksualne

W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych z wortioksetyną częstość samodzielnie zgłaszanych seksualnych działań niepożądanych była mała i podobna jak w grupie placebo. W badaniach wykorzystujących skalę ASEX (ang. Arizona Sexual Experience Scale) częstość występowania dysfunkcji seksualnych wynikających z leczenia (TESD) oraz całkowity wynik w skali ASEX wskazywały na brak istotnej różnicy w porównaniu z placebo w przypadku dawek od 5 do 15 mg/dobę. Natomiast po zastosowaniu dawki 20 mg/dobę obserwowano wzrost występowania TESD w porównaniu z placebo, z różnicą w częstości występowania wynoszącą 14,2% (95% CI [1,4; 27,0]).¹⁸

Wpływ wortioksetyny na funkcje seksualne oceniano również w 8-tygodniowym badaniu porównawczym z escytalopramem, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby ze zmienną dawką. W badaniu uczestniczyło 424 pacjentów leczonych przez co najmniej 6 tygodni lekami z grupy SSRI (cytalopram, paroksetyna lub sertralina), u których występował niski poziom objawów depresyjnych (wyjściowy wynik CGI-S ≤3) i TESD wywołane przez wcześniejsze leczenie SSRI. Wyniki wykazały, że wortioksetyna w dawce 10-20 mg/dobę wywoływała statystycznie znamiennie mniej TESD niż escytalopram w dawce 10-20 mg/dobę, co mierzono zmianą całkowitego wyniku CSFQ-14 (2,2 punktu, p=0,013) w 8 tygodniu. Odsetek osób z odpowiedzią na leczenie nie różnił się istotnie między grupą otrzymującą wortioksetynę (162 (74,7%)) a grupą otrzymującą escytalopram (137 (66,2%)) w 8. tygodniu (OR 1,5, p=0,057). Działanie przeciwdepresyjne utrzymywało się w obu grupach terapeutycznych.¹⁹

Wpływ na parametry fizjologiczne

W porównaniu z placebo, wortioksetyna nie wykazała wpływu na następujące parametry fizjologiczne w krótko- i długoterminowych badaniach klinicznych:

• Masa ciała
• Częstość akcji serca
• Ciśnienie krwi

Nie obserwowano również klinicznie istotnych zmian w wynikach oceny czynności wątroby lub nerek.²⁰

Wpływ na parametry EKG

Wortioksetyna nie wykazywała klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG, w tym na odstęp QT, QTc, PR i QRS, u pacjentów z MDD. W specjalnym badaniu z gruntowną oceną QTc, przeprowadzonym u zdrowych osób przyjmujących dawki do 40 mg wortioksetyny na dobę, nie stwierdzono tendencji do wydłużenia odstępu QTc.²¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono dwa krótkoterminowe, randomizowane badania dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wortioksetyny, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badania te dotyczyły stosowania stałej dawki (wortioksetyna 10 mg/dobę i 20 mg/dobę) z dodatkową grupą otrzymującą aktywny lek porównawczy (fluoksetyna 20 mg/dobę):

• Badanie u dzieci w wieku od 7 do 11 lat z MDD (n=677 w 4-tygodniowym okresie wprowadzającym, n=540 zrandomizowanych do badania)
• Badanie u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z MDD (n=777 w 4-tygodniowym okresie wprowadzającym, n=616 zrandomizowanych do badania)

Oba badania obejmowały 4-tygodniowy okres wprowadzający z zastosowaniem placebo prowadzony metodą ślepej próby z ustandaryzowaną interwencją psychospołeczną. Do właściwego badania zrandomizowano jedynie osoby bez odpowiedzi w okresie wprowadzającym.²²

Wyniki badania u dzieci

W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 7 do 11 lat średni efekt obu dawek wortioksetyny (10 i 20 mg/dobę) nie różnił się istotnie statystycznie od placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (ang. Children’s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) w tygodniu 8. Takiej różnicy nie wykazano również w przypadku referencyjnej substancji czynnej (fluoksetyna 20 mg/dobę). Nie zaobserwowano także nominalnie istotnej różnicy dla poszczególnych dawek wortioksetyny (10 i 20 mg/dobę) w porównaniu z placebo.

Profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci był generalnie podobny do profilu obserwowanego u dorosłych, z wyjątkiem częstszego występowania bólu brzucha zgłaszanego przez dzieci. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wystąpiło u 2,0% pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę, 1,3% w przypadku wortioksetyny w dawce 10 mg/dobę, 0,7% w przypadku placebo, a w grupie fluoksetyny nie odnotowano przerwania leczenia.²³

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w grupach otrzymujących wortioksetynę były:

• Nudności
• Ból głowy
• Wymioty
• Zawroty głowy
• Ból brzucha

Częstość występowania nudności, wymiotów i bólów brzucha była większa w grupach otrzymujących wortioksetynę niż w grupie otrzymującej placebo.

Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane zarówno podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo: 2/677 [0,3%]), jak i podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę: 1/149 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%]). Ponadto w skali C-SSRS (ang. Columbia-Suicide Severity Rating Scale) u 5 pacjentów w trakcie 8-tygodniowego okresu leczenia zgłoszono zdarzenie „niespecyficzne czynne myśli samobójcze” (wortioksetyna 20 mg/dobę: 1/153 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%] i fluoksetyna: 3/82 [3,7%]). Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą C-SSRS były podobne we wszystkich grupach terapeutycznych.²⁴

Wyniki badania u młodzieży

W badaniu u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat wortioksetyna w dawce 10 mg/dobę lub 20 mg/dobę była istotnie statystycznie skuteczniejsza w porównaniu z placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali CDRS-R. Również referencyjna substancja czynna (fluoksetyna 20 mg/dobę) różniła się statystycznie od placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali CDRS-R.

Profil działań niepożądanych wortioksetyny u młodzieży był generalnie podobny do profilu obserwowanego u dorosłych, z wyjątkiem częstszego występowania u młodzieży bólu brzucha i myśli samobójczych. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych (głównie z powodu myśli samobójczych, nudności i wymiotów) zdarzało się najczęściej u pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę (5,6%) w porównaniu z leczonymi wortioksetyną 10 mg/dobę (2,7%), fluoksetyną (3,3%) i placebo (1,3%).²⁵

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w grupie otrzymującej wortioksetynę były nudności, wymioty i bóle głowy.

Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane zarówno podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego (placebo 13/777 [1,7%]), jak i podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę 2/147 [1,4%], wortioksetyna 20 mg/dobę 6/161 [3,7%], fluoksetyna 6/153 [3,9%], placebo 0/154 [0%]). Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą C-SSRS były podobne w grupach terapeutycznych.²⁶

Ważne: Wortioksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z dużymi zaburzeniami depresyjnymi.²⁷

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego wortioksetynę w dużym zaburzeniu depresyjnym u dzieci w wieku poniżej 7 lat.²⁸