Właściwości farmakokinetyczne wortioksetyny

Wortioksetyna, substancja czynna zawarta w preparacie Banavin, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które są istotne z punktu widzenia jej zastosowania terapeutycznego. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego leku z podziałem na poszczególne procesy.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, wortioksetyna jest dobrze wchłaniana, chociaż proces ten zachodzi stosunkowo powoli. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po 7-11 godzinach od przyjęcia leku. Po podaniu wielokrotnych dawek wynoszących 5, 10 lub 20 mg/dobę, średnie wartości Cmax mieściły się w zakresie od 9 do 33 ng/ml. Bezwzględna biodostępność wortioksetyny wynosi 75%. Istotne jest, że spożywanie pokarmu nie wpływa na parametry farmakokinetyczne leku, co nie wymaga specjalnych zaleceń odnośnie przyjmowania wortioksetyny w stosunku do posiłków.²

Dystrybucja

Wortioksetyna charakteryzuje się intensywną dystrybucją pozanaczyniową, o czym świadczy duża średnia objętość dystrybucji (Vss) wynosząca 2600 l. Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – wskaźnik wiązania wynosi 98-99%. Co ważne, wiązanie to wydaje się być niezależne od stężenia wortioksetyny w osoczu, co może mieć znaczenie przy stosowaniu różnych dawek terapeutycznych.³

Metabolizm

Wortioksetyna podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Głównym szlakiem metabolicznym jest oksydacja katalizowana przez izoenzym CYP2D6, natomiast w mniejszym stopniu metabolizm zachodzi przy udziale izoenzymów CYP3A4/5 i CYP2C9. Kolejnym etapem przemian metabolicznych jest sprzęganie z kwasem glukuronowym. Warto podkreślić, że główny metabolit wortioksetyny jest farmakologicznie nieaktywny.⁴

W badaniach interakcji typu lek-lek nie zaobserwowano hamującego ani indukującego wpływu wortioksetyny na izoenzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5. Dodatkowo wortioksetyna jest słabym substratem i inhibitorem glikoproteiny P (P-gp).⁵

Eliminacja

Średni okres półtrwania eliminacji wortioksetyny wynosi 66 godzin, a klirens po podaniu doustnym to 33 l/h. Eliminacja metabolitów wortioksetyny zachodzi głównie drogą nerkową – około 2/3 nieaktywnych metabolitów jest wydalane z moczem. Pozostała 1/3 metabolitów wydalana jest z kałem. Jedynie nieznaczne ilości niezmienionej wortioksetyny są wydalane z kałem.⁶

Stężenia wortioksetyny w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane po około 2 tygodniach stosowania. Wskaźnik kumulacji wynosi 5-6 na podstawie AUC0-24h po podaniu wielokrotnych dawek od 5 do 20 mg/dobę, co jest zgodne z długim okresem półtrwania leku.⁷

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka wortioksetyny wykazuje charakter liniowy i nie zależy od czasu w zakresie badanych dawek (2,5 do 60 mg/dobę). Oznacza to, że zwiększenie dawki powoduje proporcjonalny wzrost stężenia leku w osoczu, co jest korzystną cechą z punktu widzenia przewidywalności efektów terapeutycznych.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) zaobserwowano zwiększenie narażenia na wortioksetynę o 27% (zarówno Cmax jak i AUC) w porównaniu ze zdrowymi młodymi osobami (≤45 lat) po podaniu wielokrotnych dawek wynoszących 10 mg/dobę. Ze względu na te różnice, u pacjentów w wieku ≥65 lat zaleca się rozpoczynanie terapii od najmniejszej skutecznej dawki 5 mg wortioksetyny raz na dobę. Ponadto należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu dawek większych niż 10 mg wortioksetyny raz na dobę w tej grupie wiekowej.⁹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) po podaniu pojedynczej dawki wortioksetyny zaobserwowano niewielki wzrost narażenia na lek (do 30%) w porównaniu z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie jedynie niewielka część wortioksetyny była usuwana podczas tego zabiegu – AUC i Cmax były odpowiednio o 13% i 27% mniejsze po podaniu pojedynczej dawki 10 mg wortioksetyny. Na podstawie tych wyników nie ma konieczności dostosowania dawki wortioksetyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono badania farmakokinetyki wortioksetyny u osób z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby, ocenianych według skali Child-Pugh (kryteria A, B lub C). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zmiany w AUC były mniejsze o mniej niż 10% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zmiany AUC były większe o 10%. Zmiany Cmax były o mniej niż 25% mniejsze we wszystkich grupach. Na podstawie tych wyników nie jest wymagana modyfikacja dawki wortioksetyny zależnie od czynności wątroby.¹¹

Typy genów CYP2D6

Polimorfizm genetyczny izoenzymu CYP2D6 ma istotny wpływ na farmakokinetykę wortioksetyny:

• U osób ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 stężenie wortioksetyny w osoczu było około dwukrotnie większe niż u osób z dobrym funkcjonowaniem tego enzymu. Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym podawaniu silnych inhibitorów CYP3A4/2C9 osobom ze słabym metabolizmem CYP2D6, gdyż może to spowodować jeszcze większe narażenie na lek.¹²
• U osób z ultraszybkim metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 osoczowe stężenie wortioksetyny podawanej w dawce 10 mg/dobę mieściło się w zakresie wartości odnotowanych dla osób z intensywnym metabolizmem otrzymujących dawki 5-10 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie można rozważyć dostosowanie dawki.¹³

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne wortioksetyny u dzieci i młodzieży (7-17 lat) z dużymi zaburzeniami depresyjnymi, otrzymujących doustnie dawki od 5 do 20 mg raz na dobę, były charakteryzowane przy użyciu analiz modelu populacyjnego. Dane pochodziły z badania farmakokinetycznego oraz dwóch badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku. Stwierdzono, że parametry farmakokinetyczne wortioksetyny u dzieci i młodzieży były podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych.¹⁴