Właściwości farmakokinetyczne leku Banavin

Lek Banavin, zawierający substancję czynną wortioksetynę w postaci bromowodorku, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który ma istotne znaczenie dla jego stosowania w praktyce klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku z podziałem na kluczowe procesy.¹

Wchłanianie

Wortioksetyna po podaniu doustnym wykazuje dobre, choć wolne wchłanianie z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie od 7 do 11 godzin po podaniu. Przy podawaniu wielokrotnych dawek w zakresie 5-20 mg na dobę, średnie wartości Cmax wahają się od 9 do 33 ng/ml. Bezwzględna biodostępność leku wynosi 75%, co oznacza, że trzy czwarte podanej dawki przedostaje się do krążenia ogólnego. Istotnym czynnikiem klinicznym jest brak wpływu pokarmu na farmakokinetykę wortioksetyny, co pozwala na podawanie leku niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu wortioksetyna charakteryzuje się intensywną dystrybucją w organizmie, na co wskazuje duża średnia objętość dystrybucji (Vss) wynosząca 2600 l. Oznacza to, że lek ulega znacznej dystrybucji poza naczynia krwionośne i może przenikać do tkanek. Wortioksetyna wykazuje również wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący od 98% do 99%. Istotne jest, że wiązanie to wydaje się niezależne od stężenia wortioksetyny w osoczu, co wskazuje na brak wysycenia miejsc wiązania w zakresie stosowanych dawek terapeutycznych.³

Metabolizm

Wortioksetyna podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Główną drogą biotransformacji jest oksydacja katalizowana przez enzym CYP2D6, a w mniejszym stopniu przez enzymy CYP3A4/5 i CYP2C9. Po etapie oksydacji następuje sprzęganie z kwasem glukuronowym, co zwiększa hydrofilność metabolitów i ułatwia ich wydalanie. Główny metabolit wortioksetyny nie wykazuje aktywności farmakologicznej, co oznacza, że efekty terapeutyczne zależą przede wszystkim od związku macierzystego.⁴

W badaniach interakcji typu lek-lek nie zaobserwowano hamującego ani indukującego wpływu wortioksetyny na izoenzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5. Warto podkreślić, że wortioksetyna jest słabym substratem i inhibitorem glikoproteiny P (P-gp), białka odpowiedzialnego za transport niektórych leków przez błony komórkowe.⁵

Eliminacja

Proces eliminacji wortioksetyny charakteryzuje stosunkowo długi średni okres półtrwania eliminacji wynoszący 66 godzin oraz klirens po podaniu doustnym na poziomie 33 l/h. Metabolity wortioksetyny, które są farmakologicznie nieaktywne, są wydalane głównie z moczem (około 2/3) oraz w mniejszym stopniu z kałem (około 1/3). Jedynie nieznaczne ilości niezmienionej wortioksetyny są wydalane z kałem, co potwierdza, że lek podlega intensywnemu metabolizmowi przed eliminacją.⁶

Ze względu na długi okres półtrwania wortioksetyny, stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane po około 2 tygodniach regularnego stosowania. Wskaźnik kumulacji wynosi od 5 do 6 na podstawie AUC0-24h po podaniu wielokrotnych dawek w zakresie 5-20 mg na dobę.⁷

Liniowość i nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka wortioksetyny wykazuje charakter liniowy w badanym zakresie dawek od 2,5 do 60 mg na dobę. Oznacza to, że stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do podanej dawki. Co istotne, farmakokinetyka wortioksetyny nie zmienia się w czasie długotrwałego stosowania.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) obserwuje się zwiększone narażenie na wortioksetynę. Po podaniu wielokrotnych dawek 10 mg na dobę, narażenie na lek wzrasta o 27% (zarówno w odniesieniu do Cmax, jak i AUC) w porównaniu z młodszymi osobami (≤45 lat). Fakt ten ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ u pacjentów w wieku ≥65 lat zaleca się rozpoczynanie terapii od najmniejszej skutecznej dawki 5 mg wortioksetyny raz na dobę. Ponadto należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu osobom w podeszłym wieku dawek przekraczających 10 mg wortioksetyny raz na dobę.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę wortioksetyny oceniano po podaniu pojedynczej dawki leku. Zaburzenia czynności nerek, klasyfikowane według wzoru Cockcrofta-Gaulta jako łagodne, umiarkowane lub ciężkie, powodowały jedynie niewielki wzrost narażenia na lek (do 30%) w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej.¹⁰

Nawet u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie, jedynie niewielka część wortioksetyny była usuwana podczas tego procesu. Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg wortioksetyny, AUC było mniejsze o 13%, a Cmax o 27% u pacjentów dializowanych. Na podstawie tych danych nie ma konieczności dostosowania dawki wortioksetyny w zależności od czynności nerek.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzone badania wykazały, że zaburzenia czynności wątroby mają ograniczony wpływ na farmakokinetykę wortioksetyny. Porównano parametry farmakokinetyczne u osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (zgodnie z kryteriami skali Child-Pugh, odpowiednio A, B lub C) z parametrami u zdrowych ochotników:

• U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zmiany w AUC były mniejsze o mniej niż 10%.¹²
• U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby odnotowano wzrost AUC o 10%.¹³
• We wszystkich grupach, niezależnie od stopnia zaburzeń czynności wątroby, zmiany Cmax były mniejsze o mniej niż 25%.¹⁴

Na podstawie tych wyników nie jest wymagana modyfikacja dawki w zależności od czynności wątroby.¹⁵

Typy genów CYP2D6

Polimorfizm genetyczny enzymu CYP2D6 ma istotny wpływ na metabolizm wortioksetyny. U osób ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 (poor metabolizers) stężenie wortioksetyny w osoczu jest około dwukrotnie większe niż u osób z dobrym funkcjonowaniem tego enzymu. Dodatkowo, u osób ze słabym metabolizmem jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4/2C9 może spowodować jeszcze większe narażenie na lek.¹⁶

Z kolei u osób z ultraszybkim metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 (ultrarapid metabolizers) osoczowe stężenie wortioksetyny podawanej w dawce 10 mg/dobę było porównywalne ze stężeniem obserwowanym u osób z intensywnym metabolizmem po podaniu dawki w zakresie 5-10 mg/dobę. W takich przypadkach, w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie, można rozważyć dostosowanie dawki.¹⁷

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne wortioksetyny u dzieci i młodzieży z dużymi zaburzeniami depresyjnymi zostały zbadane po podaniu doustnym dawki w zakresie od 5 do 20 mg raz na dobę. Analizy opierały się na modelowaniu populacyjnym na podstawie danych z badania farmakokinetycznego oraz dwóch badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania, które przeprowadzono u pacjentów w wieku 7-17 lat. Uzyskane wyniki wskazują, że parametry farmakokinetyczne wortioksetyny u dzieci i młodzieży są podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych.¹⁸

Tabela parametrów farmakokinetycznych wortioksetyny