Właściwości farmakodynamiczne leku Banavin

Wortioksetyna, substancja czynna leku Banavin, należy do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne (kod ATC: N06AX26). Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakodynamicznych tego leku, od mechanizmu działania po skuteczność kliniczną w różnych grupach pacjentów.¹

Mechanizm działania

Wortioksetyna działa poprzez złożony, wielokierunkowy mechanizm obejmujący bezpośrednią modulację aktywności receptorów serotoninergicznych oraz hamowanie aktywności transportera serotoniny (5-HT). Badania niekliniczne wykazały, że lek ten wykazuje aktywność jako:²

• Antagonista receptorów 5-HT3, 5-HT7 i 5-HT1D
• Częściowy agonista receptora 5-HT1B
• Agonista receptora 5-HT1A
• Inhibitor transportera 5-HT

Ta wielokierunkowa aktywność prowadzi do modulacji neuroprzekaźnictwa w kilku układach, przede wszystkim w układzie serotoniny, ale prawdopodobnie także wpływa na przekaźnictwo noradrenaliny, dopaminy, histaminy, acetylocholiny, GABA i glutaminianu. Uważa się, że ta złożona aktywność odpowiada za działanie przeciwdepresyjne i anksjolityczne wortioksetyny oraz za obserwowaną w badaniach na zwierzętach poprawę funkcji poznawczych, uczenia się i pamięci. Należy jednak zachować ostrożność przy ekstrapolacji wyników uzyskanych w badaniach na zwierzętach bezpośrednio na ludzi, ponieważ dokładny udział poszczególnych miejsc działania w profilu farmakodynamicznym pozostaje niejasny.³

Badania PET i stopień zajęcia transportera 5-HT

U ludzi przeprowadzono dwa badania z zastosowaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) z wykorzystaniem ligandów transportera 5-HT (¹¹C-MADAM lub ¹¹C-DASB). Badania te miały na celu ilościowe określenie stopnia zajęcia transportera 5-HT w mózgu po podaniu różnych dawek wortioksetyny. Wyniki wykazały, że średnie zajęcie transportera 5-HT w jądrach szwu wyniosło:⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Program badań klinicznych wortioksetyny obejmował ponad 6700 pacjentów, z których ponad 3700 było leczonych wortioksetyną w krótkookresowych (≤12 tygodni) badaniach dotyczących dużego zaburzenia depresyjnego (MDD). Przeprowadzono dwanaście podwójnie ślepych, 6/8-tygodniowych badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem stałej dawki, oceniających krótkoterminową skuteczność w MDD u dorosłych, w tym u pacjentów w podeszłym wieku.⁵

Skuteczność w leczeniu epizodów depresyjnych

Skuteczność wortioksetyny potwierdzono w 9 z 12 badań, gdzie wykazano przynajmniej 2-punktową różnicę względem placebo w Skali Depresji Montgomery Åsberg (MADRS) lub łącznego wyniku w 24-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D24). Skuteczność kliniczną potwierdzał również odsetek pacjentów z odpowiedzią i remisją oraz poprawa wyniku w Skali Ogólnego Wrażenia Klinicznego – Ogólnej Poprawy (CGI-I). Co istotne, skuteczność wortioksetyny wzrastała wraz ze wzrostem dawki.⁶

Przeprowadzona meta-analiza (MMRM) średniej zmiany całkowitego wyniku MADRS w tygodniu 6/8 względem wartości wyjściowych w krótkookresowych badaniach kontrolowanych placebo u osób dorosłych wykazała, że całkowita średnia różnica względem placebo była statystycznie znamienna:<sup data-drug="Banavin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wynik uzyskany w poszczególnych badaniach został potwierdzony w meta-analizie (MMRM) średniej zmiany całkowitego wyniku MADRS w Tygodniu 6/8 względem wartości wyjściowych, w krótkookresowych badaniach kontrolowanych placebo z udziałem osób dorosłych. W tej meta-analizie całkowita średnia różnica względem placebo w analizowanych badaniach była statystycznie znamienna: -2,3 punkty (p=0,007), -3,6 punktów (p<0,001) oraz -4,6 punktów (p7

Zbiorcza analiza pacjentów z odpowiedzią na leczenie potwierdziła skuteczność wortioksetyny – odsetek osób z odpowiedzią wahał się od 46% do 49% dla wortioksetyny w porównaniu z 34% dla placebo (p<0,01; analiza NRI).<sup data-drug="Banavin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność wortioksetyny potwierdza zbiorcza analiza pacjentów z odpowiedzią, w której odsetek osób z odpowiedzią na leczenie wahał się od 46% do 49% dla wortioksetyny w porównaniu z 34% dla placebo (p8

Wortioksetyna w zakresie dawek 5-20 mg/dobę wykazała skuteczność wobec szerokiego spektrum objawów depresji, co potwierdzono poprawą we wszystkich wynikach poszczególnych punktów skali MADRS.⁹

Porównanie z agomelatyną

W 12-tygodniowym, podwójnie ślepym badaniu ze zmienną dawką, porównującym wortioksetynę (10 lub 20 mg/dobę) z agomelatyną (25 lub 50 mg/dobę) u pacjentów z MDD, wykazano, że wortioksetyna była statystycznie znamiennie skuteczniejsza niż agomelatyna, co potwierdzono:¹⁰

• Lepszym całkowitym wynikiem w skali MADRS
• Wyższym odsetkiem pacjentów z odpowiedzią
• Wyższym odsetkiem pacjentów z remisją
• Lepszą poprawą w skali CGI-I

Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej

Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci, którzy osiągnęli remisję po początkowym 12-tygodniowym okresie otwartego leczenia wortioksetyną, zostali losowo przydzieleni do grupy leczenia wortioksetyną w dawce 5 lub 10 mg/dobę lub do grupy otrzymującej placebo. Pacjentów obserwowano pod kątem ewentualnych nawrotów choroby w okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby przez co najmniej 24 tygodnie (zakres: 24-64 tygodnie).¹¹

Wortioksetyna była lepsza (p=0,004) od placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli czasu do wystąpienia nawrotu MDD, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 2,0. Oznacza to, że ryzyko nawrotu było dwukrotnie większe w grupie placebo niż w grupie wortioksetyny.¹²

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku

W 8-tygodniowym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat, n=452, z czego 156 pacjentów stosowało wortioksetynę) cierpiących na depresję, wortioksetyna w dawce 5 mg/dobę miała przewagę nad placebo. Wykazano to poprzez poprawę całkowitych wyników w skali MADRS i HAM-D24. Obserwowane po podaniu wortioksetyny działanie wykazało 4,7-punktową różnicę względem placebo w całkowitym wyniku MADRS w tygodniu 8 (analiza MMRM).¹³

Skuteczność u pacjentów z dużą depresją lub z depresją i nasilonymi objawami lękowymi

Wortioksetyna wykazała również skuteczność w krótkoterminowych badaniach z udziałem dorosłych u pacjentów z:¹⁴

• Dużą depresją (wyjściowy całkowity wynik w skali MADRS ≥30) – ogólna średnia różnica względem placebo w całkowitym wyniku MADRS w tygodniu 6/8 wahała się od 2,8 do 7,3 punktów (analiza MMRM)
• Depresją i nasilonymi objawami lękowymi (wyjściowy całkowity wynik HAM-A ≥20) – ogólna średnia różnica względem placebo w całkowitym wyniku MADRS w tygodniu 6/8 wahała się od 3,6 do 7,3 punktów (analiza MMRM)

W badaniu z udziałem osób w podeszłym wieku wortioksetyna wykazała również skuteczność u pacjentów z dużą depresją lub z depresją i nasilonymi objawami lękowymi. Potwierdzono także utrzymywanie się działania przeciwdepresyjnego w tej populacji pacjentów w długoterminowym badaniu zapobiegania nawrotom.¹⁵

Wpływ wortioksetyny na funkcje poznawcze

Skuteczność wortioksetyny (5-20 mg/dobę) w zakresie wpływu na funkcje poznawcze badano w dwóch krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach u dorosłych oraz w jednym takim badaniu u osób w podeszłym wieku z MDD.¹⁶

W teście DSST (Digit Symbol Substitution Test) wortioksetyna wykazała statystycznie znamienny efekt w porównaniu z placebo, mieszczący się w zakresie od Δ= 1,75 (p = 0,019) do 4,26 (p <0,0001) w dwóch badaniach u dorosłych oraz Δ= 2,79 (p = 0,023) w badaniu u osób w podeszłym wieku.<sup data-drug="Banavin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wortioksetyna wykazywała statystycznie znamienny efekt w porównaniu z placebo w teście DSST, mieszczący się w zakresie od Δ= 1,75 (p = 0,019) do 4,26 (p 17

W metaanalizie (ANCOVA, LOCF) średniej zmiany od wartości wyjściowej testu DSST we wszystkich 3 badaniach, wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,35. Po dostosowaniu do zmiany całkowitego wyniku MADRS, metaanaliza tych samych badań wykazała, że wortioksetyna nadal różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,24.<sup data-drug="Banavin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W metaanalizie (ANCOVA, LOCF) średniej zmiany od wartości wyjściowej testu DSST prawidłowych symboli we wszystkich 3 badaniach, wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,35. Po dostosowaniu do zmiany MADRS całkowity wynik metaanalizy tych samych badań wykazał, że wortioksetyna różniła się od placebo (p18

W jednym z badań oceniano wpływ wortioksetyny na wydolność funkcjonalną przy użyciu testu UPSA (University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment). Wortioksetyna wykazała statystyczną przewagę nad placebo, osiągając wynik 8,0 w porównaniu do wyniku placebo 5,1 (p=0,0003).¹⁹

W innym badaniu wortioksetyna przewyższyła placebo w ocenach subiektywnych, dokonywanych za pomocą kwestionariusza PDQ (Perceived Deficits Questionnaire) dotyczącego postrzegania deficytów, osiągając wynik -14,6 dla wortioksetyny oraz -10,5 dla placebo (p=0,002). Natomiast w tym samym badaniu nie wykazano istotnej różnicy między wortioksetyną a placebo w ocenie subiektywnej dokonywanej za pomocą kwestionariusza oceny funkcjonowania poznawczego i fizycznego, gdzie wynik wynosił -8,1 punktów dla wortioksetyny w porównaniu do -6,9 dla placebo (p=0,086).²⁰

Tolerancja i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję wortioksetyny analizowano w krótko- i długoterminowych badaniach z zastosowaniem dawek z zakresu 5 do 20 mg/dobę.²¹

Bezsenność i senność

Wortioksetyna nie zwiększała częstości występowania bezsenności ani senności w porównaniu z placebo.²²

Objawy odstawienia

W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dokonano systematycznej oceny potencjalnych objawów odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną. Nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy względem placebo w częstości występowania i rodzaju objawów odstawienia po krótko- (6-12 tygodni) i długotrwałym (24-64 tygodni) leczeniu wortioksetyną.²³

Wpływ na funkcje seksualne

W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych z wortioksetyną częstość samodzielnie zgłaszanych seksualnych działań niepożądanych była mała i podobna jak w grupie placebo. W badaniach wykorzystujących skalę ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) częstość występowania dysfunkcji seksualnych wynikających z leczenia (TESD) oraz całkowity wynik w skali ASEX wskazywały na brak istotnej różnicy w porównaniu z placebo w występowaniu objawów dysfunkcji seksualnych po zastosowaniu wortioksetyny w dawkach od 5 do 15 mg/dobę. Natomiast po zastosowaniu dawki 20 mg/dobę obserwowano wzrost występowania TESD w porównaniu z placebo (różnica w częstości występowania wyniosła 14,2%; 95% CI [1,4; 27,0]).²⁴

Wpływ wortioksetyny na funkcje seksualne oceniano również w 8-tygodniowym badaniu porównawczym z escytalopramem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby ze zmienną dawką (n=424). Badanie przeprowadzono u pacjentów leczonych przez co najmniej 6 tygodni SSRI (cytalopram, paroksetyna lub sertralina), z niskim poziomem objawów depresyjnych (wyjściowy wynik CGI-S ≤3) i TESD wywołanymi przez wcześniejsze leczenie SSRI. Wortioksetyna w dawce 10-20 mg/dobę wywoływała statystycznie znacząco mniej TESD niż escytalopram w dawce 10-20 mg/dobę, co potwierdzono zmianą całkowitego wyniku CSFQ-14 (2,2 punktu, p=0,013) w 8 tygodniu.²⁵

Odsetek osób z odpowiedzią na leczenie nie różnił się istotnie w grupie otrzymującej wortioksetynę (162 (74,7%)) w porównaniu z grupą otrzymującą escytalopram (137 (66,2%)) w 8. tygodniu (OR 1,5 p=0,057). Działanie przeciwdepresyjne utrzymywało się w obu grupach terapeutycznych.²⁶

Wpływ na masę ciała, układ krążenia i wyniki laboratoryjne

W krótko- i długoterminowych badaniach klinicznych wortioksetyna w porównaniu z placebo nie miała wpływu na:²⁷

• Masę ciała
• Częstość akcji serca
• Ciśnienie krwi

Ponadto w badaniach klinicznych nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w wynikach oceny czynności wątroby lub nerek.²⁸

Wpływ na parametry EKG

Wortioksetyna nie wykazywała klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG, w tym na odstęp QT, QTc, PR i QRS u pacjentów z MDD. W badaniu z gruntowną oceną QTc u osób zdrowych, którym podawano dawki do 40 mg wortioksetyny na dobę, nie obserwowano tendencji do wydłużenia odstępu QTc.²⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono dwa krótkoterminowe, randomizowane badania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczące stosowania stałej dawki (wortioksetyna 10 mg/dobę i 20 mg/dobę), z grupą otrzymującą czynny lek (fluoksetynę):³⁰

• Jedno u dzieci w wieku od 7 do 11 lat z MDD
• Drugie u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z MDD

Badania obejmowały 4-tygodniowy okres wprowadzający z zastosowaniem placebo prowadzony metodą ślepej próby z ustandaryzowaną interwencją psychospołeczną. Do randomizacji włączano jedynie osoby bez odpowiedzi w okresie wprowadzającym:³¹

• Badanie dzieci: N = 677 pacjentów leczonych, z czego 540 poddano randomizacji
• Badanie młodzieży: N = 777 pacjentów leczonych, z czego 616 poddano randomizacji

Wyniki badania u dzieci (7-11 lat)

W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 7 do 11 lat średni efekt obu dawek wortioksetyny (10 i 20 mg/dobę) nie różnił się istotnie statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (CDRS-R) w tygodniu 8. Taka różnica nie wystąpiła również w przypadku referencyjnej substancji czynnej (fluoksetyna 20 mg/dobę), nie wykazano także nominalnie istotnej różnicy dla poszczególnych dawek wortioksetyny (10 i 20 mg/dobę) w porównaniu z placebo.³²

Profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszego występowania bólu brzucha zgłaszanego u dzieci.³³

Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wystąpiło u:³⁴

• 2,0% pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę
• 1,3% pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 10 mg/dobę
• 0,7% pacjentów otrzymujących placebo
• 0% pacjentów leczonych fluoksetyną

Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupach otrzymujących wortioksetynę były nudności, ból głowy, wymioty, zawroty głowy i ból brzucha. Częstość występowania nudności, wymiotów i bólów brzucha była większa w grupach otrzymujących wortioksetynę niż w grupie otrzymującej placebo.³⁵

Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane zarówno podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo: 2/677 [0,3%]), jak i podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę: 1/149 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%]).³⁶

Ponadto w skali C-SSRS (Columbia-Suicide Severity Rating Scale) u 5 pacjentów w trakcie 8-tygodniowego okresu leczenia zgłoszono zdarzenie „niespecyficzne czynne myśli samobójcze”:³⁷

• Wortioksetyna 20 mg/dobę: 1/153 (0,7%)
• Placebo: 1/153 (0,7%)
• Fluoksetyna: 3/82 (3,7%)

Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą C-SSRS były podobne we wszystkich grupach terapeutycznych.³⁸

Wyniki badania u młodzieży (12-17 lat)

W badaniu z udziałem młodzieży w wieku od 12 do 17 lat wortioksetyna w dawce 10 mg/dobę i 20 mg/dobę była istotnie statystycznie lepsza w porównaniu z placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali CDRS-R.³⁹

Referencyjna substancja czynna (fluoksetyna 20 mg/dobę) również różniła się statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali CDRS-R.⁴⁰

Profil działań niepożądanych wortioksetyny u młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych u młodzieży niż u osób dorosłych bólu brzucha i myśli samobójczych.⁴¹

Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych (głównie z powodu myśli samobójczych, nudności i wymiotów) zdarzało się najczęściej u pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę (5,6%) w porównaniu z leczonymi wortioksetyną 10 mg/dobę (2,7%), fluoksetyną (3,3%) i placebo (1,3%).⁴²

Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupie otrzymującej wortioksetynę były nudności, wymioty i bóle głowy.⁴³

Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane zarówno podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo: 13/777 [1,7%]), jak i podczas 8-tygodniowego okresu leczenia:⁴⁴

• Wortioksetyna 10 mg/dobę: 2/147 (1,4%)
• Wortioksetyna 20 mg/dobę: 6/161 (3,7%)
• Fluoksetyna: 6/153 (3,9%)
• Placebo: 0/154 (0%)

Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą C-SSRS były podobne w grupach terapeutycznych.⁴⁵

Wortioksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z dużymi zaburzeniami depresyjnymi.⁴⁶

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego wortioksetynę w dużym zaburzeniu depresyjnym u dzieci w wieku poniżej 7 lat.⁴⁷