Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Banavin

Wortioksetyna, substancja czynna leku Banavin, została poddana kompleksowym badaniom przedklinicznym mającym na celu ocenę jej bezpieczeństwa. Badania te obejmowały analizę toksyczności ogólnej, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych.¹

Toksyczność ogólna

W badaniach toksyczności ogólnej prowadzonych na myszach, szczurach i psach, podawanie wortioksetyny wiązało się głównie z objawami klinicznymi związanymi z ośrodkowym układem nerwowym (OUN). Do najczęściej obserwowanych objawów należały: nadmierne wydzielanie śliny (u szczurów i psów), rozszerzenie źrenic (u psów) oraz epizody drgawek obserwowane u psów. W programie badań toksyczności ogólnej u psów wystąpiły dwa epizody drgawek. Dla tego objawu ustalono wielkość dawki, po której nie obserwowano drgawek, przyjmując odpowiedni margines bezpieczeństwa wynoszący 5 w odniesieniu do maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę.²

Działanie toksyczne na narządy docelowe w przeprowadzonych badaniach ograniczało się do nerek (u szczurów) i wątroby (u myszy i szczurów). W nerkach szczurów obserwowano następujące zmiany:³

• Zapalenie kłębuszków nerkowych – stan zapalny obejmujący kłębuszki nerkowe odpowiedzialne za filtrację krwi
• Niedrożność kanalików nerkowych – upośledzenie prawidłowego przepływu moczu przez kanaliki nerkowe
• Obecność kryształków w kanalikach nerkowych – formacja krystalicznych struktur w obrębie kanalików

W wątrobie myszy i szczurów zaobserwowano następujące zmiany:⁴

• Przerost hepatocytów – zwiększenie objętości komórek wątrobowych
• Martwica hepatocytów – obumieranie komórek wątrobowych
• Hiperplazja przewodów żółciowych – nadmierne namnażanie się komórek tworzących przewody żółciowe
• Obecność kryształków w przewodach żółciowych – formacja krystalicznych struktur w przewodach żółciowych

Istotne jest, że opisane powyżej zmiany w nerkach i wątrobie obserwowano po ekspozycji na wortioksetynę znacznie przekraczającej ekspozycję występującą u ludzi. W przypadku myszy zmiany wystąpiły przy poziomach ekspozycji przekraczających 10-krotnie, a u szczurów 2-krotnie narażenie występujące u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę. Działania te były głównie związane z właściwym dla gryzoni zatykaniem kanalików nerkowych i przewodów żółciowych przez kryształki powstające w wyniku stosowania wortioksetyny. Ryzyko podobnego efektu u ludzi uznano za małe.⁵

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono szczegółową ocenę potencjału genotoksycznego wortioksetyny w standardowym zestawie testów in vitro (badania na komórkach w warunkach laboratoryjnych) oraz in vivo (badania na żywych organizmach). Wyniki wszystkich przeprowadzonych testów wykazały, że wortioksetyna nie posiada działania genotoksycznego, co oznacza, że nie uszkadza materiału genetycznego komórek.⁶

Potencjał rakotwórczy wortioksetyny oceniano w konwencjonalnych, 2-letnich badaniach przeprowadzonych na myszach i szczurach. Na podstawie wyników tych badań stwierdzono, że stosowanie wortioksetyny nie wiąże się z ryzykiem działania rakotwórczego u ludzi.⁷

Wpływ na rozrodczość

Badania wpływu wortioksetyny na płodność i reprodukcję dostarczyły istotnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów w wieku rozrodczym. Wortioksetyna nie wykazywała wpływu na płodność szczurów, ich sprawność godową, narządy rozrodcze oraz na morfologię i ruchliwość nasienia.⁸

W badaniach teratogenności (zdolności do wywoływania wad wrodzonych) przeprowadzonych na szczurach i królikach nie wykazano potencjału teratogennego wortioksetyny. Zaobserwowano jednak toksyczne działanie na reprodukcję, które objawiało się:⁹

• Wpływem na masę płodu – zmniejszenie masy ciała płodów
• Opóźnionym kostnieniem – spowolnienie procesu formowania się układu kostnego

Te efekty obserwowano u szczurów po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie ekspozycję u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę. Podobne działania obserwowano u królików nawet przy subterapeutycznej ekspozycji na lek.¹⁰

W badaniach okresu przed- i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano następujące efekty:¹¹

• Zwiększoną śmiertelność młodych – wyższy odsetek upadków wśród młodych szczurów
• Mniejszy przyrost masy ciała – spowolniony wzrost młodych osobników
• Opóźniony rozwój potomstwa – wolniejsze osiąganie kamieni milowych rozwojowych

Co istotne, te efekty wystąpiły po podaniu dawek wortioksetyny, które nie powodowały toksycznego wpływu na samicę matki oraz przy narażeniu podobnym do tego, jakie występuje u ludzi po podaniu wortioksetyny w dawce 20 mg/dobę.¹²

Wykazano również, że związki wortioksetyny przenikają do mleka karmiących samic szczura, co może mieć znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹³

Toksyczność u młodych osobników

Przeprowadzono także badania toksyczności u młodych osobników szczurów. Wszystkie działania związane z leczeniem wortioksetyną w tej grupie wiekowej były zgodne z wynikami odnotowanymi dla osobników dorosłych, co sugeruje podobny profil bezpieczeństwa u młodych i dorosłych pacjentów.¹⁴

Wpływ na środowisko

Oceniono także potencjalne zagrożenie, jakie lek Banavin może stanowić dla środowiska naturalnego. Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że wortioksetyna może być trwała, ulegać biokumulacji i wykazywać toksyczność dla środowiska, szczególnie dla organizmów wodnych (ryzyko dla ryb). Jednakże przyjmuje się, że przy zalecanym stosowaniu u pacjentów wortioksetyna stwarza znikome zagrożenie dla środowiska wodnego i lądowego.¹⁵

Podsumowanie najważniejszych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa