Właściwości farmakokinetyczne leku Banavin (wortioksetyna)

Właściwości farmakokinetyczne wortioksetyny (substancji czynnej leku Banavin) charakteryzują się specyficznym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości, ze szczególnym uwzględnieniem różnic występujących w poszczególnych populacjach pacjentów.¹

Proces wchłaniania

Wortioksetyna po podaniu doustnym charakteryzuje się dobrym, lecz powolnym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane dopiero po 7-11 godzinach od przyjęcia leku. Po wielokrotnym podaniu dawek 5, 10 lub 20 mg na dobę, średnie wartości Cmax wynoszą odpowiednio od 9 do 33 ng/ml. Biodostępność bezwzględna wortioksetyny wynosi 75%, co wskazuje na stosunkowo dobry poziom wchłaniania substancji czynnej. Warto podkreślić, że pokarm nie wpływa na farmakokinetykę wortioksetyny, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu do krwiobiegu wortioksetyna charakteryzuje się intensywną dystrybucją poza naczynia krwionośne, co potwierdza wysoka wartość średniej objętości dystrybucji (Vss) wynosząca 2600 l. Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – od 98% do 99%. Co istotne, stopień wiązania z białkami nie jest zależny od stężenia wortioksetyny w osoczu, co wskazuje na stabilność procesów dystrybucji w szerokim zakresie stężeń terapeutycznych.³

Metabolizm leku

Wortioksetyna podlega intensywnym procesom metabolicznym zachodzącym głównie w wątrobie. Procesy biotransformacji obejmują przede wszystkim:

• Oksydację katalizowaną przez CYP2D6 (główny szlak metaboliczny)
• Oksydację katalizowaną w mniejszym stopniu przez CYP3A4/5 i CYP2C9
• Następujące po oksydacji sprzęganie z kwasem glukuronowym

Warto podkreślić, że w badaniach interakcji typu lek-lek nie zaobserwowano, aby wortioksetyna wykazywała działanie hamujące lub indukujące na izoenzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5. Wortioksetyna jest słabym substratem i inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Główny metabolit powstający w wyniku tych procesów jest farmakologicznie nieaktywny, co oznacza, że działanie terapeutyczne związane jest głównie z substancją macierzystą.⁴

Eliminacja leku

Procesy eliminacji wortioksetyny charakteryzują się długim okresem półtrwania wynoszącym średnio 66 godzin oraz klirensem po podaniu doustnym wynoszącym 33 l/h. Drogi eliminacji metabolitów wortioksetyny obejmują:

• Około 2/3 nieaktywnych metabolitów jest wydalane z moczem
• Około 1/3 nieaktywnych metabolitów jest wydalana z kałem
• Jedynie nieznaczne ilości wortioksetyny w niezmienionej postaci są wydalane z kałem

Ze względu na długi okres półtrwania, stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane po około 2 tygodniach regularnego stosowania leku. Wskaźnik kumulacji wynosi od 5 do 6 na podstawie AUC0-24h po podaniu wielokrotnych dawek od 5 do 20 mg/dobę, co jest zgodne z długim okresem półtrwania.⁵

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka wortioksetyny wykazuje charakterystyki liniowe i nie zależy od czasu w całym zakresie badanych dawek (od 2,5 do 60 mg/dobę). Oznacza to, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu ekspozycji na lek, co ułatwia przewidywanie stężeń leku przy zmianie dawkowania.⁶

Farmakokinetyka wortioksetyny w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) zaobserwowano istotne różnice w farmakokinetyce wortioksetyny w porównaniu z młodszymi pacjentami. Po podaniu wielokrotnych dawek 10 mg/dobę narażenie na wortioksetynę (parametry Cmax i AUC) było wyższe o około 27% u zdrowych pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu ze zdrowymi młodymi osobami (≤45 lat). Te różnice farmakokinetyczne uzasadniają zalecenie, aby u pacjentów w wieku ≥65 lat zawsze rozpoczynać leczenie od najmniejszej skutecznej dawki 5 mg wortioksetyny raz na dobę. Szczególną ostrożność należy zachować przy przepisywaniu dawek większych niż 10 mg wortioksetyny raz na dobę w tej grupie wiekowej.⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (łagodne, umiarkowane lub ciężkie) ocenianymi za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta, po podaniu pojedynczej dawki wortioksetyny obserwowano jedynie niewielki wzrost narażenia (do 30%) w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Co istotne, u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie, tylko niewielka część wortioksetyny była usuwana podczas zabiegu – wartość AUC była mniejsza o 13%, a Cmax o 27% po podaniu pojedynczej dawki 10 mg wortioksetyny.

Na podstawie tych danych farmakokinetycznych nie ma konieczności dostosowania dawki wortioksetyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, niezależnie od stopnia ich nasilenia.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u osób z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia nasilenia (według kryteriów skali Child-Pugh: A – łagodne, B – umiarkowane, C – ciężkie) wykazały niewielki wpływ tych zaburzeń na parametry farmakokinetyczne wortioksetyny:

• U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zmiany w AUC były mniejsze o mniej niż 10%
• U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zmiany w AUC były większe o 10%
• Wartości Cmax były o mniej niż 25% mniejsze we wszystkich grupach pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Ze względu na niewielkie zmiany parametrów farmakokinetycznych nie jest wymagana modyfikacja dawki wortioksetyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, niezależnie od stopnia ich nasilenia.⁹

Polimorfizm genetyczny CYP2D6

Polimorfizm genetyczny izoenzymu CYP2D6, głównego enzymu metabolizującego wortioksetynę, ma istotny wpływ na farmakokinetykę leku. Zaobserwowano następujące zależności:

• U osób ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 stężenie wortioksetyny w osoczu było około dwukrotnie większe niż u osób z prawidłową aktywnością tego enzymu
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/2C9 u osób ze słabym metabolizmem CYP2D6 może prowadzić do jeszcze większego narażenia na lek
• U osób z ultraszybkim metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 stężenie wortioksetyny w osoczu po dawce 10 mg/dobę było porównywalne ze stężeniami u osób z normalnym metabolizmem przyjmujących dawki 5-10 mg/dobę

Ze względu na wpływ polimorfizmu CYP2D6 na farmakokinetykę wortioksetyny, w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie, może być konieczne dostosowanie dawki.¹⁰

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne wortioksetyny u dzieci i młodzieży (7-17 lat) z dużymi zaburzeniami depresyjnymi po podaniu doustnym dawki od 5 do 20 mg raz na dobę zostały scharakteryzowane przy użyciu analizy modelu populacyjnego. Dane pochodziły z badania farmakokinetycznego oraz dwóch badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie wiekowej. Wyniki tych analiz wykazały, że parametry farmakokinetyczne wortioksetyny u dzieci i młodzieży są podobne do parametrów obserwowanych u osób dorosłych, co sugeruje podobny profil ekspozycji na lek.¹¹