Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Banavin

Bezpieczeństwo stosowania wortioksetyny, substancji czynnej leku Banavin, zostało kompleksowo zbadane w warunkach przedklinicznych na różnych gatunkach zwierząt. Badania obejmowały ocenę toksyczności ogólnej, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój potomstwa, a także oddziaływania na środowisko naturalne.¹

Toksyczność ogólna

W badaniach toksyczności ogólnej przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach zaobserwowano objawy kliniczne dotyczące głównie ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Wśród charakterystycznych objawów występowało nadmierne wydzielanie śliny u szczurów i psów oraz rozszerzenie źrenic u psów. U psów odnotowano dwa epizody drgawek w programie badań toksyczności ogólnej. Istotnym jest fakt, że ustalono wielkość dawki, przy której nie obserwowano drgawek, przyjmując odpowiedni margines bezpieczeństwa wynoszący 5, biorąc pod uwagę maksymalną zalecaną dawkę terapeutyczną wynoszącą 20 mg/dobę.²

Działanie toksyczne na narządy docelowe miało ograniczony charakter i dotyczyło przede wszystkim nerek u szczurów oraz wątroby u myszy i szczurów.³

Wpływ na nerki i wątrobę

W nerkach szczurów obserwowano zapalenie kłębuszków nerkowych, niedrożność kanalików nerkowych oraz obecność kryształków w kanalikach nerkowych. W wątrobie myszy i szczurów odnotowano przerost hepatocytów, martwicę hepatocytów, hiperplazję przewodów żółciowych oraz obecność kryształków w przewodach żółciowych. Te zmiany obserwowano po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie (u myszy) i 2-krotnie (u szczurów) narażenie występujące u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę. Warto podkreślić, że działania te były głównie związane z właściwym dla gryzoni zatykaniem kanalików nerkowych i przewodów żółciowych przez kryształki powstające w wyniku stosowania wortioksetyny, a ryzyko jego występowania u ludzi uznano za małe.⁴

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

Badania wykazały, że wortioksetyna nie ma działania genotoksycznego, co zostało potwierdzone w standardowym zestawie testów przeprowadzonych zarówno in vitro jak i in vivo.⁵

Na podstawie wyników konwencjonalnych, dwuletnich badań rakotwórczego działania leku przeprowadzonych na myszach i szczurach ustalono, że stosowanie wortioksetyny nie wiąże się z ryzykiem działania rakotwórczego u ludzi.⁶

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania na szczurach wykazały, że wortioksetyna nie ma wpływu na:

• Płodność – brak zaburzeń zdolności rozrodczych
• Sprawność godową – normalne zachowania związane z rozmnażaniem
• Narządy rozrodcze – prawidłowa budowa i funkcjonowanie
• Morfologię i ruchliwość nasienia – parametry plemników pozostawały w normie

Nie zaobserwowano również działania teratogennego (wywołującego wady rozwojowe u płodu) ani u szczurów, ani u królików.⁷

Zaobserwowano jednak toksyczne działanie na reprodukcję wyrażające się wpływem na masę płodu i opóźnionym kostnieniem u szczurów po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie ekspozycję u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę. Podobne działania obserwowano u królików po subterapeutycznej ekspozycji na lek.⁸

Rozwój prenatalny i postnatalny

W badaniach w okresie przed- i pourodzeniowym u szczurów stwierdzono:

• Zwiększoną śmiertelność młodych – wyższy odsetek zgonów u potomstwa
• Mniejszy przyrost masy ciała – spowolniony wzrost młodych osobników
• Opóźniony rozwój potomstwa – wolniejsze osiąganie kamieni milowych rozwojowych

Powyższe efekty obserwowano po podaniu dawek wortioksetyny niepowodujących toksycznego wpływu na matkę oraz przy narażeniu podobnym do tego, jakie występuje u ludzi po podaniu wortioksetyny w dawce 20 mg/dobę.⁹

Wykazano również, że związki wortioksetyny przenikają do mleka karmiących samic szczura.¹⁰

Badania na młodych osobnikach

W badaniach toksyczności prowadzonych na młodych osobnikach szczurów wszystkie działania związane z leczeniem wortioksetyną były zgodne z wynikami odnotowanymi dla osobników dorosłych, co wskazuje na podobny profil bezpieczeństwa niezależnie od wieku.¹¹

Wpływ na środowisko

Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że wortioksetyna może być trwała, ulegać biokumulacji i być toksyczna dla środowiska (szczególnie dla ryb). Należy jednak podkreślić, że przy zalecanym stosowaniu u pacjentów wortioksetyna stwarza znikome zagrożenie dla środowiska wodnego i lądowego.¹²