Właściwości farmakodynamiczne leku Banavin

Produkt leczniczy Banavin (wortioksetyna) należy do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne, co oznacza jego klasyfikację w układzie ATC: N06AX26. Lek dostępny jest w postaci tabletek powlekanych w dawkach 5 mg, 10 mg, 15 mg i 20 mg.¹

Mechanizm działania

Wortioksetyna wykazuje złożony mechanizm działania, który opiera się przede wszystkim na bezpośrednim modulowaniu aktywności receptorów serotoninergicznych oraz hamowaniu aktywności transportera serotoniny (5-HT). Wyniki badań nieklinicznych wskazują, że wortioksetyna działa jako antagonista receptorów 5-HT3, 5-HT7 i 5-HT1D, częściowy agonista receptora 5-HT1B, agonista receptora 5-HT1A oraz inhibitor transportera 5-HT. Taka wielokierunkowa aktywność prowadzi do modulacji neuroprzekaźnictwa w kilku układach, głównie w układzie serotoniny, ale prawdopodobnie również noradrenaliny, dopaminy, histaminy, acetylocholiny, GABA i glutaminianu.²

Ta wieloraka aktywność farmakologiczna jest uważana za odpowiedzialną za obserwowane działanie przeciwdepresyjne, anksjolityczne oraz poprawę funkcji poznawczych, uczenia się i pamięci, co wykazano w badaniach na zwierzętach. Należy jednak zachować ostrożność przy ekstrapolacji wyników badań na zwierzętach bezpośrednio na ludzi, ponieważ dokładny udział poszczególnych mechanizmów działania wortioksetyny w obserwowanym profilu farmakodynamicznym pozostaje niejasny.³

W celu ilościowego określenia stopnia zajęcia transportera 5-HT w mózgu po podaniu różnych dawek leku przeprowadzono u ludzi dwa badania z zastosowaniem pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej (PET) z wykorzystaniem ligandów transportera 5-HT (¹¹C-MADAM lub ¹¹C-DASB). Wyniki wskazują, że średnie zajęcie transportera 5-HT w jądrach szwu wyniosło około 50% po podaniu dawki 5 mg/dobę, 65% po podaniu dawki 10 mg/dobę i wzrosło do ponad 80% po podaniu dawki 20 mg/dobę.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania krótkoterminowe u dorosłych pacjentów z MDD

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wortioksetyny badano w szerokim programie klinicznym z udziałem ponad 6700 pacjentów, z których ponad 3700 otrzymywało wortioksetynę w krótkoterminowych (≤12 tygodni) badaniach dotyczących dużego zaburzenia depresyjnego (Major Depressive Disorder, MDD). W celu oceny krótkoterminowej skuteczności wortioksetyny w MDD u dorosłych (w tym u pacjentów w podeszłym wieku) przeprowadzono dwanaście podwójnie ślepych, 6/8-tygodniowych badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem stałej dawki.⁵

Skuteczność wortioksetyny wykazano w co najmniej jednej grupie dawkowania w 9 z 12 badań, gdzie zaobserwowano przynajmniej 2-punktową różnicę względem placebo w Skali Depresji Montgomery Åsberg (MADRS) lub łącznego wyniku w 24-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D24). Skuteczność kliniczną potwierdzono również przez odsetek pacjentów z odpowiedzią i remisją oraz przez poprawę wyniku w Skali Ogólnego Wrażenia Klinicznego – Ogólnej Poprawy (CGI-I). Zaobserwowano, że skuteczność wortioksetyny wzrastała wraz ze wzrostem dawki.⁶

Meta-analiza (MMRM) średniej zmiany całkowitego wyniku MADRS w Tygodniu 6/8 względem wartości wyjściowych w krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo u dorosłych potwierdziła wyniki uzyskane w poszczególnych badaniach. Całkowita średnia różnica względem placebo była statystycznie znamienna i wynosiła -2,3 punkty (p=0,007), -3,6 punktów (p<0,001) oraz -4,6 punktów (p<0,001) odpowiednio dla dawek 5, 10 i 20 mg/dobę. Dawka 15 mg/dobę nie została oddzielona od placebo w meta-analizie, jednak średnia różnica względem placebo wyniosła -2,6 punktów. Skuteczność wortioksetyny potwierdza również zbiorcza analiza pacjentów z odpowiedzią na leczenie, w której odsetek osób z odpowiedzią wahał się od 46% do 49% dla wortioksetyny w porównaniu z 34% dla placebo (p<0,01; analiza NRI).<sup data-drug="Banavin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wynik uzyskany w poszczególnych badaniach został potwierdzony w meta-analizie (MMRM) średniej zmiany całkowitego wyniku MADRS w Tygodniu 6/8 względem wartości wyjściowych, w krótkookresowych badaniach kontrolowanych placebo z udziałem osób dorosłych. W tej meta-analizie całkowita średnia różnica względem placebo w analizowanych badaniach była statystycznie znamienna: -2,3 punkty (p=0,007), -3,6 punktów (p<0,001) oraz -4,6 punktów (p<0,001) odpowiednio dla dawek 5, 10 i 20 mg/dobę; dawka 15 mg/dobę nie została oddzielona od placebo w meta-analizie, ale średnia różnica względem placebo wyniosła -2,6 punktów. Skuteczność wortioksetyny potwierdza zbiorcza analiza pacjentów z odpowiedzią, w której odsetek osób z odpowiedzią na leczenie wahał się od 46% do 49% dla wortioksetyny w porównaniu z 34% dla placebo (p7

Ponadto wortioksetyna w zakresie dawek 5-20 mg/dobę wykazywała skuteczność wobec szerokiego wachlarza objawów depresji, co oceniano na podstawie poprawy we wszystkich wynikach poszczególnych punktów skali MADRS.⁸

Badanie porównawcze z agomelatyną

Skuteczność wortioksetyny w dawce 10 lub 20 mg/dobę wykazano również w 12-tygodniowym, podwójnie ślepym badaniu porównawczym z agomelatyną podawaną w dawce 25 lub 50 mg/dobę pacjentom z MDD. Wortioksetyna wykazała statystycznie znamiennie lepszą skuteczność niż agomelatyna, co znalazło odzwierciedlenie w lepszym całkowitym wyniku w skali MADRS i zostało potwierdzone klinicznie przez wyższy odsetek pacjentów z odpowiedzią i remisją oraz większą poprawę w skali CGI-I.⁹

Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej

Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej wortioksetyny wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci, którzy osiągnęli remisję po początkowym 12-tygodniowym okresie otwartego leczenia wortioksetyną, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej wortioksetynę w dawce 5 lub 10 mg/dobę lub placebo. Następnie byli obserwowani pod kątem ewentualnych nawrotów choroby w okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby przez co najmniej 24 tygodnie (zakres 24-64 tygodni). Wortioksetyna była istotnie skuteczniejsza (p=0,004) od placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli czasu do wystąpienia nawrotu MDD, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 2,0, co oznacza, że ryzyko nawrotu było dwukrotnie większe w grupie placebo niż w grupie wortioksetyny.¹⁰

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku

W 8-tygodniowym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki u pacjentów w podeszłym wieku cierpiących na depresję (≥65 lat, n=452, z których 156 stosowało wortioksetynę), wortioksetyna w dawce 5 mg/dobę wykazała przewagę nad placebo. Efekt terapeutyczny potwierdził się poprawą całkowitych wyników w skalach MADRS i HAM-D24. Działanie wortioksetyny dało 4,7-punktową różnicę względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 8 (analiza MMRM).¹¹

Skuteczność u pacjentów z dużą depresją lub z depresją i nasilonymi objawami lękowymi

Skuteczność wortioksetyny wykazano również w krótkoterminowych badaniach u dorosłych pacjentów z dużą depresją (wyjściowy całkowity wynik w skali MADRS ≥30) oraz u pacjentów z depresją i nasilonymi objawami lękowymi (wyjściowy całkowity wynik HAM-A ≥20). W tych grupach ogólna średnia różnica względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w Tygodniu 6/8 wahała się odpowiednio od 2,8 do 7,3 punktów oraz od 3,6 do 7,3 punktów (analiza MMRM). W badaniu prowadzonym u osób w podeszłym wieku wortioksetyna była również skuteczna u tych pacjentów. Potwierdzono także utrzymywanie się działania przeciwdepresyjnego w tej populacji w długoterminowym badaniu zapobiegania nawrotom.¹²

Wpływ wortioksetyny na funkcje poznawcze

Skuteczność wortioksetyny (5-20 mg/dobę) w odniesieniu do funkcji poznawczych u pacjentów z MDD badano w dwóch krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach u dorosłych oraz w jednym takim badaniu u osób w podeszłym wieku. Ocenę prowadzono z wykorzystaniem następujących narzędzi:¹³

• Test DSST (Digit Symbol Substitution Test)
• Test UPSA (University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment) – ocena obiektywna
• Badanie ankietowe PDQ (Perceived Deficits Questionnaire) dotyczące postrzegania deficytów
• Kwestionariusz oceny funkcjonowania poznawczego i fizycznego (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire)

Wortioksetyna wykazała statystycznie znamienny efekt w porównaniu z placebo w teście DSST. Wielkość efektu mieściła się w zakresie od Δ= 1,75 (p = 0,019) do 4,26 (p <0,0001) w dwóch badaniach u dorosłych oraz wyniosła Δ= 2,79 (p = 0,023) w badaniu u osób w podeszłym wieku. W meta-analizie (ANCOVA, LOCF) średniej zmiany od wartości wyjściowej testu DSST prawidłowych symboli we wszystkich 3 badaniach, wortioksetyna różniła się istotnie od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,35. Po dostosowaniu do zmiany MADRS, całkowity wynik meta-analizy nadal wykazywał istotną różnicę wortioksetyny od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,24.<sup data-drug="Banavin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wortioksetyna wykazywała statystycznie znamienny efekt w porównaniu z placebo w teście DSST, mieszczący się w zakresie od Δ= 1,75 (p = 0,019) do 4,26 (p <0,0001) w dwóch badaniach u dorosłych oraz Δ= 2,79 (p = 0,023) w badaniu u osób w podeszłym wieku. W metaanalizie (ANCOVA, LOCF) średniej zmiany od wartości wyjściowej testu DSST prawidłowych symboli we wszystkich 3 badaniach, wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,35. Po dostosowaniu do zmiany MADRS całkowity wynik metaanalizy tych samych badań wykazał, że wortioksetyna różniła się od placebo (p14

W jednym z badań oceniano wpływ wortioksetyny na wydolność funkcjonalną przy użyciu testu UPSA. Wortioksetyna wykazała statystycznie istotną przewagę nad placebo, z wynikiem 8,0 dla wortioksetyny w porównaniu do 5,1 dla placebo (p=0,0003).¹⁵

W innym badaniu wortioksetyna przewyższyła placebo w ocenach subiektywnych dokonywanych za pomocą badania ankietowego PDQ (Perceived Deficits Questionnaire) z wynikiem -14,6 dla wortioksetyny oraz -10,5 dla placebo (p=0,002). Natomiast wortioksetyna nie różniła się istotnie od placebo w ocenie subiektywnej, gdy stosowano kwestionariusz oceny funkcjonowania poznawczego i fizycznego – wynik wyniósł -8,1 punktów dla wortioksetyny w porównaniu do -6,9 dla placebo (p=0,086).¹⁶

Tolerancja i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję wortioksetyny analizowano w badaniach krótko- i długoterminowych przy zastosowaniu dawek z zakresu 5 do 20 mg/dobę.¹⁷

Wpływ na sen

Wortioksetyna, w porównaniu z placebo, nie zwiększała częstości występowania bezsenności ani senności.¹⁸

Objawy odstawienia

W krótko- i długoterminowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo przeprowadzono systematyczną ocenę potencjalnych objawów odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną. Nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy względem placebo w częstości występowania i rodzaju objawów odstawienia zarówno po krótkotrwałym (6-12 tygodni), jak i długotrwałym (24-64 tygodni) leczeniu wortioksetyną.¹⁹

Wpływ na funkcje seksualne

W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych z wortioksetyną częstość samodzielnie zgłaszanych seksualnych działań niepożądanych była niska i podobna do obserwowanej w grupie placebo. W badaniach wykorzystujących skalę ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) częstość występowania dysfunkcji seksualnych wynikających z leczenia (TESD) oraz całkowity wynik w skali ASEX nie wykazywały istotnej różnicy w porównaniu z placebo przy stosowaniu wortioksetyny w dawkach od 5 do 15 mg/dobę. Natomiast przy zastosowaniu dawki 20 mg/dobę obserwowano wzrost częstości występowania TESD w porównaniu z placebo (różnica wynosiła 14,2%; 95% CI [1,4; 27,0]).²⁰

Przeprowadzono również 8-tygodniowe badanie porównawcze z escytalopramem, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby ze zmienną dawką (n=424). W badaniu uczestniczyli pacjenci leczeni wcześniej przez co najmniej 6 tygodni SSRI (cytalopram, paroksetyna lub sertralina), u których wystąpiły dysfunkcje seksualne wywołane leczeniem SSRI, pomimo niskiego poziomu objawów depresyjnych (wyjściowy wynik CGI-S ≤3). Wortioksetyna w dawce 10-20 mg/dobę wywoływała statystycznie znacząco mniej dysfunkcji seksualnych niż escytalopram w dawce 10-20 mg/dobę, co mierzono zmianą całkowitego wyniku CSFQ-14 (2,2 punktu, p=0,013) w 8 tygodniu. Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie był podobny w obu grupach: 74,7% w grupie wortioksetyny i 66,2% w grupie escytalopramu w 8. tygodniu (OR 1,5; p=0,057). Działanie przeciwdepresyjne utrzymywało się na podobnym poziomie w obu grupach terapeutycznych.²¹

Wpływ na inne parametry bezpieczeństwa

W porównaniu z placebo, wortioksetyna w badaniach krótko- i długoterminowych nie wykazywała wpływu na masę ciała, częstość akcji serca ani na ciśnienie krwi.²²

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w wynikach oceny czynności wątroby lub nerek.²³

Wortioksetyna nie wykazywała klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG, w tym na odstępy QT, QTc, PR i QRS u pacjentów z MDD. W badaniu z gruntowną oceną odstępu QTc u osób zdrowych, którym podawano dawki do 40 mg wortioksetyny na dobę, nie obserwowano tendencji do wydłużenia odstępu QTc.²⁴

Badania u dzieci i młodzieży

W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wortioksetyny u dzieci i młodzieży z MDD przeprowadzono dwa krótkoterminowe, randomizowane badania prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz aktywny komparator (fluoksetynę). Badania dotyczyły stałych dawek wortioksetyny (10 mg/dobę i 20 mg/dobę): jedno prowadzono u dzieci w wieku od 7 do 11 lat z MDD, a drugie u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z MDD.²⁵

Obydwa badania obejmowały 4-tygodniowy okres wprowadzający z zastosowaniem placebo prowadzony metodą ślepej próby z ustandaryzowaną interwencją psychospołeczną. Do właściwej fazy badania randomizowano jedynie osoby bez odpowiedzi w okresie wprowadzającym (badanie dzieci: N = 540 z 677 wstępnie zakwalifikowanych, badanie młodzieży: N = 616 z 777 wstępnie zakwalifikowanych).²⁶

Wyniki badania u dzieci w wieku 7-11 lat

W badaniu u dzieci w wieku 7-11 lat nie wykazano istotnej statystycznie różnicy w stosunku do placebo dla średniego efektu obu dawek wortioksetyny (10 i 20 mg/dobę) w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (Children’s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) w tygodniu 8. Podobnie, różnicy takiej nie wykazano dla substancji referencyjnej (fluoksetyny 20 mg/dobę). Nie stwierdzono również nominalnie istotnej różnicy dla poszczególnych dawek wortioksetyny (10 i 20 mg/dobę) w porównaniu z placebo.²⁷

Profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci był ogólnie podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszego zgłaszania bólu brzucha u dzieci. Częstość przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wyniosła 2,0% u pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę, 1,3% w przypadku dawki 10 mg/dobę, 0,7% w przypadku placebo, natomiast nie odnotowano żadnego przypadku przerwania leczenia w grupie fluoksetyny.²⁸

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w grupach otrzymujących wortioksetynę były nudności, ból głowy, wymioty, zawroty głowy i ból brzucha. Częstość występowania nudności, wymiotów i bólów brzucha była większa w grupach otrzymujących wortioksetynę niż w grupie placebo.²⁹

Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane zarówno podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo: 2/677 [0,3%]), jak i podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę: 1/149 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%]). W trakcie 8-tygodniowego okresu leczenia u 5 pacjentów zgłoszono w skali C-SSRS (Columbia-Suicide Severity Rating Scale) zdarzenie określone jako „niespecyficzne czynne myśli samobójcze” (wortioksetyna 20 mg/dobę: 1/153 [0,7%], placebo: 1/153 [0,7%] i fluoksetyna: 3/82 [3,7%]). Ogółem, częstość myśli i zachowań samobójczych mierzonych skalą C-SSRS była podobna we wszystkich grupach terapeutycznych.³⁰

Wyniki badania u młodzieży w wieku 12-17 lat

W badaniu u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat wykazano, że wortioksetyna w dawce 10 mg/dobę lub 20 mg/dobę była istotnie statystycznie lepsza w porównaniu z placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali CDRS-R. Również referencyjna substancja czynna (fluoksetyna 20 mg/dobę) różniła się statystycznie od placebo pod względem całkowitego wyniku w skali CDRS-R.³¹

Profil działań niepożądanych wortioksetyny u młodzieży był generalnie podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszego występowania u młodzieży niż u dorosłych bólu brzucha i myśli samobójczych. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych (głównie z powodu myśli samobójczych, nudności i wymiotów) występowało najczęściej u pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę (5,6%) w porównaniu z dawką 10 mg/dobę (2,7%), fluoksetyną (3,3%) i placebo (1,3%).³²

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w grupach otrzymujących wortioksetynę były nudności, wymioty i ból głowy.³³

Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane zarówno podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo: 13/777 [1,7%]), jak i podczas 8-tygodniowego okresu leczenia (wortioksetyna 10 mg/dobę: 2/147 [1,4%], wortioksetyna 20 mg/dobę: 6/161 [3,7%], fluoksetyna: 6/153 [3,9%], placebo: 0/154 [0%]). Częstość myśli i zachowań samobójczych mierzonych skalą C-SSRS była podobna we wszystkich grupach terapeutycznych.³⁴

Należy podkreślić, że wortioksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z dużymi zaburzeniami depresyjnymi.³⁵

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego wortioksetynę w dużym zaburzeniu depresyjnym u dzieci w wieku poniżej 7 lat.³⁶