Właściwości farmakokinetyczne leku Azelin

Produkt leczniczy Azelin, aerozol do nosa w postaci zawiesiny, zawierający chlorowodorek azelastyny (137 μg) i propionian flutykazonu (50 μg) na dawkę donosową, charakteryzuje się określonymi parametrami farmakokinetycznymi, które zostały szczegółowo zbadane i opisane poniżej. Właściwości te determinują losy obu substancji czynnych w organizmie po podaniu donosowym.

Wchłanianie substancji czynnych

Po donosowym podaniu produktu Azelin zawierającego chlorowodorek azelastyny i propionian flutykazonu (w dawce odpowiadającej 548 μg chlorowodorku azelastyny i 200 μg propionianu flutykazonu przy podaniu do obu otworów nosowych dwa razy na dobę), zaobserwowano następujące parametry farmakokinetyczne: średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wyniosło 194,5 ± 74,4 pg/mL dla azelastyny oraz 10,3 ± 3,9 pg/mL dla propionianu flutykazonu. Średnia całkowita ekspozycja (AUC) osiągnęła wartość 4217 ± 2618 pg/mL*godz. dla azelastyny i 97,7 ± 43,1 pg/mL*godz. dla propionianu flutykazonu.¹

Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) po podaniu pojedynczej dawki wynosiła 0,5 godziny dla azelastyny i 1,0 godzinę dla propionianu flutykazonu, co wskazuje na stosunkowo szybkie wchłanianie obu substancji czynnych.²

Warto zauważyć, że po podaniu produktu Azelin ekspozycja ogólnoustrojowa na propionian flutykazonu była około 50% większa w porównaniu z dostępnym na rynku jednoskładnikowym aerozolem do nosa zawierającym propionian flutykazonu. Natomiast ekspozycja ogólnoustrojowa na azelastynę po zastosowaniu produktu Azelin była porównywalna z ekspozycją po podaniu jednoskładnikowego aerozolu do nosa z azelastyną.³

Badania nie wykazały interakcji farmakokinetycznych pomiędzy chlorowodorkiem azelastyny a propionianem flutykazonu w produkcie złożonym.⁴

Dystrybucja w organizmie

Obie substancje czynne wchodzące w skład produktu Azelin charakteryzują się dużą objętością dystrybucji, co świadczy o ich znacznym rozprzestrzenianiu się w tkankach organizmu:

• Propionian flutykazonu – charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym, wynoszącą około 318 litrów. Substancja ta wiąże się z białkami osocza w 91%.⁵
• Azelastyna – również cechuje się dużą objętością dystrybucji, co wskazuje na przewagę dystrybucji w tkankach obwodowych. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 80-90%.⁶

Ze względu na szeroki indeks terapeutyczny obu substancji czynnych, zjawisko wypierania jednego leku przez drugi z połączeń z białkami osocza jest mało prawdopodobne.⁷

Metabolizm substancji czynnych

Substancje czynne zawarte w produkcie Azelin podlegają odmiennym procesom metabolicznym:

• Propionian flutykazonu jest szybko eliminowany z krążenia ogólnoustrojowego, głównie poprzez proces metabolizmu wątrobowego. Przemiana metaboliczna zachodzi przy udziale enzymu CYP3A4 z układu cytochromu P450, prowadząc do powstania nieczynnego metabolitu – kwasu karboksylowego. Po podaniu doustnym propionian flutykazonu w znacznym stopniu podlega metabolizmowi pierwszego przejścia.⁸
• Azelastyna metabolizowana jest do N-desmetyloazelastyny przy udziale różnych izoenzymów cytochromu P450, głównie CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19.⁹

Eliminacja z organizmu

Procesy eliminacji obu substancji czynnych przebiegają odmiennymi drogami i z różną kinetyką:

Propionian flutykazonu – eliminacja

W przypadku propionianu flutykazonu eliminacja po podaniu dożylnym charakteryzuje się:

• Liniową kinetyką w przedziale dawek 250-1000 mikrogramów
• Dużym wskaźnikiem klirensu osoczowego (Cl=1,1 L/min)
• Szybkim zmniejszeniem stężenia w osoczu – o około 98% w ciągu 3-4 godzin
• Okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszącym 7,8 godziny (przy małych stężeniach w osoczu)¹⁰

Klirens nerkowy propionianu flutykazonu jest nieistotny (<0,2%), a w przypadku jego metabolitu – kwasu karboksylowego – wynosi poniżej 5%. Główną drogą eliminacji jest wydalanie propionianu flutykazonu i jego metabolitów z żółcią.¹¹

Azelastyna – eliminacja

Dla azelastyny charakterystyczne są następujące parametry eliminacji:

• Okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji po podaniu pojedynczej dawki wynosi około 20-25 godzin
• Dla czynnego terapeutycznie metabolitu N-desmetyloazelastyny okres półtrwania wynosi około 45 godzin
• Główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem
• Długotrwała obecność niewielkich ilości podanej dawki w kale sugeruje możliwość występowania krążenia jelitowo-wątrobowego¹²

Parametry farmakokinetyczne produktu Azelin