Właściwości farmakokinetyczne
Azculem 25 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne azacytydyny

Prezentowany opis właściwości farmakokinetycznych dotyczy leku Azculem zawierającego substancję czynną azacytydynę. Lek jest dostępny w postaci proszku do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o stężeniu 25 mg/ml, gdzie każda fiolka zawiera 100 mg azacytydyny. Po rekonstytucji w 4 ml wody do wstrzykiwań każdy ml zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny.¹

Wchłanianie

Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 75 mg/m² powierzchni ciała, azacytydyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenia w osoczu wynoszące 750 ± 403 ng/ml już po 0,5 godziny od podania (pierwszy punkt pobierania próbek). Biodostępność bezwzględna azacytydyny po podaniu podskórnym w porównaniu do podania dożylnego (przy dawce 75 mg/m² pc.) wynosi około 89%, co określono na podstawie pola pod krzywą stężenia (AUC).²

Parametry farmakokinetyczne azacytydyny wykazują proporcjonalność do dawki. Pole pod krzywą stężenia (AUC) oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po podaniu podskórnym są w przybliżeniu proporcjonalne w zakresie dawek od 25 do 100 mg/m² powierzchni ciała.³

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu azacytydyny średnia objętość dystrybucji wynosi 76 ± 26 l, natomiast klirens układowy osiąga wartość 147 ± 47 l/h.⁴

Metabolizm

Na podstawie badań in vitro wykazano, że w metabolizmie azacytydyny prawdopodobnie nie uczestniczą następujące systemy enzymatyczne:

• Izoenzymy cytochromu P450 (CYP)⁵
• UDP-glukuronozylotransferazy (UGT)⁶
• Sulfotransferazy (SULT)⁷
• Transferazy glutationowe (GST)⁸

Azacytydyna podlega natomiast samoistnej hydrolizie oraz deaminacji z udziałem deaminazy cytydyny. W badaniach z użyciem frakcji S9 ludzkiej wątroby zaobserwowano, że tworzenie metabolitów było niezależne od NADPH, co sugeruje brak udziału izoenzymów cytochromu P450 w procesie metabolizmu azacytydyny.⁹

W badaniach in vitro z wykorzystaniem hodowli ludzkich hepatocytów wykazano, że azacytydyna w stężeniach od 1,0 µM do 100 µM (tj. do około 30-krotnie większych niż osiągalne klinicznie stężenia) nie wykazuje działania indukującego na izoenzymy CYP 1A2, 2C19, 3A4 oraz 3A5.¹⁰

Dodatkowo, w badaniach oceniających potencjalne hamowanie izoenzymów cytochromu P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) stwierdzono, że azacytydyna w stężeniach do 100 μM nie wykazuje działania hamującego. W związku z tym, indukcja lub hamowanie enzymów CYP przez azacytydynę w stężeniach osiągalnych klinicznie w osoczu jest mało prawdopodobne.¹¹

Eliminacja

Azacytydyna jest szybko eliminowana z osocza, ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji (t½) po podaniu podskórnym wynoszącym 41 ± 8 minut. Po podskórnym podawaniu azacytydyny w dawce 75 mg/m² pc. raz na dobę przez 7 dni nie obserwuje się kumulacji leku.¹²

Główną drogą eliminacji azacytydyny i/lub jej metabolitów jest wydalanie nerkowe. Po dożylnym i podskórnym podaniu znakowanej ¹⁴C-azacytydyny w moczu wykrywano odpowiednio 85% i 50% podanej radioaktywności, natomiast w kale stwierdzano mniej niż 1% dawki.¹³

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących wpływu zaburzeń czynności wątroby, płci, wieku lub rasy na farmakokinetykę azacytydyny.¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę azacytydyny w populacji pediatrycznej badano w trzech badaniach klinicznych:

1. Badanie AZA-JMML-001 – obejmujące 10 pacjentów pediatrycznych z MDS (zespołami mielodysplastycznymi) i 18 pacjentów pediatrycznych z JMML (młodzieńczą białaczką mielomonocytową)¹⁵
2. Badanie AZA-AML-004 – obejmujące 6 z 7 pacjentów pediatrycznych z AML (ostrą białaczką szpikową)¹⁶
3. Badanie AZA-2002-BA-002 – obejmujące dorosłych pacjentów z MDS, które posłużyło jako punkt odniesienia do porównań¹⁷

Wyniki badania AZA-JMML-001

Mediana wieku pacjentów włączonych do tego badania wynosiła 13,3 roku (zakres 1,9-15 lat) w grupie MDS oraz 2,1 roku (zakres 0,2-6,9 lat) w grupie JMML.¹⁸

Po dożylnym podaniu dawki 75 mg/m² pc., azacytydyna osiągała wartość Cmax szybko – w ciągu 0,083 godziny (około 5 minut), zarówno u pacjentów z MDS, jak i JMML. Średnia geometryczna maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) wynosiła 1797,5 ng/ml u pacjentów z MDS i 1066,3 ng/ml u pacjentów z JMML. Średnia geometryczna pola pod krzywą stężenia (AUC0-∞) wynosiła odpowiednio 606,9 ng·h/ml i 240,2 ng·h/ml.¹⁹

Średnia geometryczna objętości dystrybucji u pacjentów z MDS wynosiła 103,9 l, podczas gdy u pacjentów z JMML była mniejsza i wynosiła 61,1 l. Zaobserwowano, że całkowita ekspozycja osoczowa na azacytydynę była większa u pacjentów z MDS, przy czym występowała umiarkowana do wysokiej zmienność międzyosobnicza zarówno dla AUC, jak i Cmax.²⁰

Średnia geometryczna okresu półtrwania (t½) wynosiła 0,4 godziny u pacjentów z MDS i 0,3 godziny u pacjentów z JMML. Średnia geometryczna klirensu wynosiła odpowiednio 166,4 l/h i 148,3 l/h.²¹

W porównaniu z dorosłymi pacjentami z MDS, otrzymującymi dożylnie azacytydynę w dawce 75 mg/m² pc. w badaniu AZA-2002-BA-002, średnie wartości Cmax i AUC0-t były podobne u pacjentów pediatrycznych i dorosłych (Cmax: 2841 ng/ml vs 2750 ng/ml; AUC0-t: 882,1 ng·h/ml vs 1025 ng·h/ml).²²

Wyniki badania AZA-AML-004

Mediana wieku pacjentów z AML włączonych do badania wynosiła 6,7 roku (zakres 2-12 lat).²³

Po podaniu wielokrotnych dawek 100 mg/m² pc., średnie geometryczne maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) i pola pod krzywą stężenia (AUC0-tau) w dniu 7. cyklu 1. wynosiły odpowiednio 1557 ng/ml i 899,6 ng·h/ml, z wysoką zmiennością międzyosobniczą (współczynnik zmienności CV% wynosił odpowiednio 201,6% i 87,8%). Azacytydyna szybko osiągała maksymalne stężenie w osoczu, z medianą czasu wynoszącą 0,090 godziny (około 5,4 minuty) po podaniu dożylnym.²⁴

Średnia geometryczna okresu półtrwania (t1/2) wynosiła 0,380 godziny, a średnie geometryczne klirensu i objętości dystrybucji wynosiły odpowiednio 127,2 l/h i 70,2 l.²⁵

Ekspozycja farmakokinetyczna na azacytydynę u dzieci z AML z nawrotem molekularnym po CR1 (pierwszej całkowitej remisji) była porównywalna do ekspozycji na podstawie zbiorczych danych od 10 dzieci z MDS i 18 dzieci z JMML, a także porównywalna do ekspozycji na azacytydynę u dorosłych pacjentów z MDS.²⁶

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny na parametry farmakokinetyczne azacytydyny po podaniu podskórnym, zarówno w przypadku dawki pojedynczej, jak i dawek wielokrotnych.²⁷

Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 75 mg/m² pc., średnie wartości ekspozycji (AUC i Cmax) u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek zwiększyły się:

• o 11-21% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek²⁸
• o 15-27% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek²⁹
• o 41-66% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek³⁰

Pomimo tych różnic, ekspozycja na lek u wszystkich pacjentów z zaburzeniami czynności nerek mieściła się w zakresie ekspozycji obserwowanym u osób z prawidłową czynnością nerek. Azacytydyna może być podawana pacjentom z zaburzeniami czynności nerek bez początkowego dostosowywania dawki, pod warunkiem monitorowania pacjentów pod kątem toksyczności, gdyż azacytydyna i/lub jej metabolity są wydalane głównie przez nerki.³¹

Farmakogenomika

Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ znanych polimorfizmów deaminazy cytydynowej na metabolizm azacytydyny, mimo że enzym ten uczestniczy w procesie deaminacji tego leku.³²